李 佳，金文勝，王欣璐

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣東廣州 510010 1內(nèi)分泌科；2核醫(yī)學(xué)科

腫瘤相關(guān)低磷軟骨病(tumor induced osteomalacia，TIO)是一組以低血磷、尿磷異常升高、骨轉(zhuǎn)換活躍、不同程度骨質(zhì)疏松為特點(diǎn)的少見代謝性骨病[1-2]。通常成人隱匿起病，表現(xiàn)為不明原因的漸進(jìn)性乏力、活動障礙、骨痛，明確診斷前通常輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院、多學(xué)科就診，但臨床一旦明確腫瘤定位[3-4]，手術(shù)切除后效果好。本文旨在通過總結(jié)本院內(nèi)分泌科收治的3例TIO的臨床特點(diǎn)及影像學(xué)檢查資料，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

病例資料

病例1：患者男性，17歲，因“雙下肢反復(fù)乏力、行走困難兩年余”于2011年7月于我院就診?；颊哂?009年無誘因出現(xiàn)晨起雙下肢乏力、不能直立，如行走下肢疼痛難忍，至廣州市人民醫(yī)院發(fā)現(xiàn)“右股骨下端黏液纖維瘤”行手術(shù)切除后未見好轉(zhuǎn)；后漸出現(xiàn)下肢肌肉萎縮；至香港皇家醫(yī)院就診，查血磷0.52 mmol/L，堿性磷酸酶1 295 IU/L；考慮甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、代謝性骨病。補(bǔ)磷片劑口服對癥治療后，患者雙下肢乏力、行走疼痛減輕。后患者為明確病因再次至市人民醫(yī)院檢查，全身間碘芐胍掃描未見異常，頸胸部CT未見異位甲狀旁腺，全身骨顯像未見異常骨代謝。復(fù)查血磷0.55 mmol/L，24 h尿磷43.18(23 ～48) mmol/L；尿糖陽性；血鈣2.34 mmol/L；至湘雅二院復(fù)查血磷0.48 mmol/L，甲狀旁腺素升高，考慮“范可尼綜合征，繼發(fā)性甲旁亢”，建議繼續(xù)補(bǔ)磷治療(維持在0.8 ～ 1 mmol/L)，輔以活性維生素D、鈣劑等?；颊叱鲈汉笱a(bǔ)磷片劑由最初3片，逐漸加至6片、9片，可進(jìn)行正?；顒?。2011年因鼻出血至我院耳鼻喉科，行PET-CT提示左側(cè)內(nèi)胸壁占位，請我科會診，考慮“低磷血癥，TIO待查”轉(zhuǎn)入我科。入科后查體：生命體征平穩(wěn)，身高158 cm，體質(zhì)量40 kg，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 16.02 kg/m2；胸廓對稱，扁平胸，有肋骨串珠，胸骨無壓痛、叩擊痛；心肺腹未見異常。入院檢查：口服補(bǔ)磷情況下血磷0.82(0.97 ～ 1.62) mmol/L；血鈣正常，24 h尿磷 37 ～ 113(80 ～ 113) mmol/L，尿常規(guī)未見異常，堿性磷酸酶527(35 ～ 125) U/L。PET-CT：左側(cè)內(nèi)胸壁(左側(cè)第5肋骨旁)條狀組織影，伴代謝增高(圖1)；枕骨、右側(cè)鎖骨頭、雙側(cè)髂骨及左側(cè)坐骨多發(fā)囊性骨質(zhì)缺損區(qū)(圖2)，代謝未見升高，考慮良性骨病。骨密度未見異常。綜合患兒病史，17歲男性，起病隱匿，病程長，血磷低，尿磷不恰當(dāng)升高，低磷血癥診斷明確，可排除攝入下降、分布異常等因素，考慮磷排出增加相關(guān)疾病。腎排磷異常疾病包括范可尼綜合征、腎小管酸中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、成纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF-23)相關(guān)TIO、維生素D相關(guān)軟骨病。結(jié)合病史及輔助檢查資料高度懷疑TIO，病變來自左側(cè)內(nèi)胸壁第5肋骨，于2011年7月19日安排患者轉(zhuǎn)胸外科行左側(cè)第5肋骨切除術(shù)。術(shù)后病理：左胸壁腫瘤為梭形細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞間可見管腔大小不一、管壁厚薄不均的血管，部分血管呈裂隙樣或樹枝狀，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化，符合低度惡性血管周細(xì)胞瘤、孤立性纖維瘤，腫瘤侵犯骨組織，肋骨兩側(cè)斷端未見腫瘤。免疫組化 ：CD34 (+)；SMA (+)；Vimentin (+)(圖3)。術(shù)后停止補(bǔ)磷治療。術(shù)后3 d、7 d、8 d、9 d復(fù)查血磷依 次 為 0.44 mmol/L、1.00 mmol/L、1.06 mmol/L、1.1 mmol/L；術(shù)后7 d、9 d復(fù)查24 h尿磷27 mmol/L、19 mmol/L。術(shù)前腎小管回吸收磷率69.09%；術(shù)后腎小管重吸收磷率85.98%(正常值75% ～ 95%，甲旁亢45% ～ 83%)。術(shù)后1周，患者雙下肢乏力、行走困難逐漸改善，2周后出院。電話隨訪至2017年12月，患者目前在美國求學(xué)，未再發(fā)生雙下肢乏力，行走運(yùn)動正常。

病例2：患者女，60歲，因“反復(fù)多關(guān)節(jié)疼痛2年余”于2012年11月入我院血液科。患者2010年出現(xiàn)髖部骨痛，活動加重，后出現(xiàn)全身多處骨痛，呈進(jìn)行性加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“骨質(zhì)疏松”，予補(bǔ)鈣、維生素D等治療但骨痛癥狀反復(fù)。2012年3月30日外院PET-CT提示右側(cè)髖臼溶骨性破壞、FDG代謝增高、多發(fā)肋骨骨折。2012年4月6日右髖臼活檢，病理回報骨間葉來源腫瘤。2012年11月為明確骨痛病因入我院血液科。入院后檢查提示血磷低、甲狀旁腺素素升高，擬“低磷軟骨病”轉(zhuǎn)入我科。轉(zhuǎn)科后評估血磷0.25 ～ 0.34(0.97 ～ 1.62) mmol/L，24 h 尿磷 16 ～ 17(80 ～ 113) mmol/L，血鈣2.2(2.15 ～ 2.55)mmol/L，堿性磷酸酶262(35 ～125) U/L，腎小管重吸收磷率64%(75% ～ 95%)。銦111-奧曲肽掃描、锝99-奧曲肽顯像未見異常。盆腔SPECT、CT局部斷層融合顯像見右側(cè)髂骨溶骨性改變，未見異常生長抑素受體分布。我院復(fù)查PET-CT回報：1)右側(cè)髖臼結(jié)節(jié)狀高代謝病灶，骨質(zhì)呈溶骨性破壞，考慮為骨原發(fā)病變(圖4)；2)右側(cè)髂骨體類圓形低密度影(圖5A)，代謝未見增高，考慮為良性病變(脂肪瘤)；3)雙側(cè)肋骨、雙側(cè)恥骨多發(fā)陳舊性骨折(圖5B)；4)左肺上葉良性小結(jié)節(jié)；右側(cè)少量胸腔積液。結(jié)合患者病史及影像學(xué)資料，考慮TIO，病變部位在右側(cè)髖臼，于2012年11月27日轉(zhuǎn)骨科行“右髖臼腫物切除+微波滅活+植骨骨水泥填充術(shù)”。術(shù)后病理會診報告“血管內(nèi)皮梭形細(xì)胞腫瘤”。術(shù)后患者規(guī)律口服骨化三醇及補(bǔ)鈣，自覺多關(guān)節(jié)疼痛漸改善，可行基本家務(wù)。出院時血磷0.6 mmol/L，2013年1月-2013年5月定期監(jiān)測血磷逐漸上升至1.0 mmol/L。2013年6月患者自覺右髖部疼痛較前加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血磷降至0.36 mmol/L。2013年7月8日入住我院骨科，PET-CT檢查提示右髖臼腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。再次行“右髖臼腫瘤切除骨水泥填充術(shù)”。術(shù)后復(fù)查血磷0.35 mmol/L。2013年9月為復(fù)查入我科，考慮右髖臼腫瘤再次術(shù)后復(fù)發(fā)請骨科會診，骨科考慮腫瘤所在解剖位置有手術(shù)困難，未再行手術(shù)治療。后長期口服補(bǔ)磷，隨訪至2017年12月，監(jiān)測血磷0.66 ～ 0.8 mmol/L?；颊呷栽V全身骨痛，右髖部最為顯著。

圖1 病例1患者PET-CT，箭頭方向示左側(cè)第五肋骨旁高代謝病灶 冠狀位(A)，矢狀位(B)，橫斷位(C)Fig. 1 PET-CT imaging of case 1, the arrows showed hyper-metabolic lesion in the left 5th rib Coronal scan(A), sagittal scan (B), horizontal scan (C)

圖2 病例1患者PET-CT顯示雙側(cè)髂骨及左側(cè)坐骨見多發(fā)類圓形囊性骨質(zhì)缺損區(qū)及枕骨多發(fā)囊性骨缺損區(qū)的冠狀位(A、D)、矢狀位(B、E)、橫斷位(C、F)Fig. 2 PET-CT imaging of case 1, multiple round cyctic bone defects were found in ilium, ischium and occipital bone Coronal scan (A, D), sagittal scan (B, E), horizontal scan (C, F)

圖3 病例1患者左胸壁梭形細(xì)胞腫瘤病理HE示梭形細(xì)胞腫瘤(A)；免疫組化示Vimentin陽性(B)Fig. 3 Spindle cell tumor involved in left chest wall was diagnosed by pathology in case 1 HE staining showed the spindle cell tumor (A); Immunohistochemistry showed Vimentin positive (B)

圖4 病例2患者PET-CT，右側(cè)髖臼見一結(jié)節(jié)狀放射性攝取異常增高影，大小約2.2 cm×1.7 cm×3.1 cm 冠狀位(A)，矢狀位(B)，橫斷位(C)Fig. 4 PET-CT imaging of case 2, the hyper-metabolic lesion was found in the right side of the acetabulum, the size was about 2.2×1.7 cm×3.1 cm Coronal scan (A), sagittal scan (B), horizontal scan (C)

圖5 病例2患者PET-CT，左側(cè)髂骨體見一類圓形低密度影(A)，雙側(cè)恥骨見多處、 多段骨質(zhì)中斷、移位，放射性攝取未見明顯異常增高(B)Fig. 5 PET-CT imaging of case 2, the low density area was shown in the left side of ilium (A),multiple fractures were found in bilateral pubic (B)

圖6 病例3患者PET-CT示右側(cè)大腿半膜肌內(nèi)一代謝稍增高圓形灶冠狀位(A)、矢狀位(B)、橫斷位(C)Fig. 6 PET-CT imaging of case 3, the hyper-metabolic lesion was shown in the semimembranosus of the right thigh , coronal scan (A), sagittal scan (B), horizontal scan(C)

病例3：患者男性，63歲，因“雙下肢乏力、全身多發(fā)骨痛2年余”于2017年4月入我院骨科?；颊哂?014年下半年無誘因出現(xiàn)腰痛，伴右后踝部疼痛及左外踝前方疼痛，于2015年1月于廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院就診。X線及CT示腰4椎體滑脫并腰4、5雙側(cè)椎弓根峽部裂。完善相關(guān)檢查后行“腰椎滑脫后路減壓植骨融合內(nèi)固定術(shù)(L4/5、L5/S1)”。出院后雙季肋部仍刺痛，半年后逐漸出現(xiàn)雙下肢乏力，期間摔倒3次，后乏力加重，行走時抬腿困難，伴雙下肢麻木疼痛，以雙側(cè)大腿為主。2016年7月至市人民醫(yī)院CT、MRI示1)腰椎退行性變，腰4/5、骶1融合術(shù)后改變，內(nèi)固定裝置未見明顯松動；2)腰4椎體向前Ⅰ度滑脫；3)腰3椎體右份片狀異常密度影，考慮良性病變，擬血管瘤可能。行“腰椎后路內(nèi)固定取出術(shù)”，術(shù)后腰痛及雙下肢乏力癥狀稍好轉(zhuǎn)出院，但雙季肋仍刺痛。出院后3個月患者再次因左下肢乏力摔傷，隨后出現(xiàn)雙下肢乏力加重，行走時抬腿困難，嚴(yán)重時不能行走，伴季肋區(qū)刺痛。于2017年4月擬“雙下肢乏力查因”至我院脊柱骨科。骨科完善相關(guān)檢查后發(fā)現(xiàn)患者重度骨質(zhì)疏松，轉(zhuǎn)至骨科綜合病區(qū)行骨質(zhì)疏松治療。后請我科會診考慮患者低磷血癥，不排除TIO轉(zhuǎn)入我科。查體：身高165 cm，體質(zhì)量75 kg，BMI 27.55 kg/m2，肋骨壓痛明顯；雙上肢肌力正常，雙下肢肌力Ⅳ-級。入院期間監(jiān)測血磷 0.4 ～ 0.52 mmol/L，24 h 尿磷 18 ～ 23 mmol/L，血鈣 2.02 ～ 2.2 mmol/L，維生素 D 30.5 ～ 46.4 nmol/L，PTH 8.9 pmol/L。根據(jù)病例1和病例2的經(jīng)驗，我們進(jìn)行了18F-FDG標(biāo)記的PET-CT全身掃描，但第1次未見異常代謝增高影像。與PET-CT中心充分溝通患者病情，再次進(jìn)行了18F-FDG標(biāo)記的PETCT的補(bǔ)充掃描，在右側(cè)大腿半膜肌發(fā)現(xiàn)一代謝稍增高圓形灶。進(jìn)一步通過68Ga-TATE核實，右側(cè)大腿中部半膜肌肉內(nèi)可見圓形高代謝灶，較常規(guī)18F-FDG標(biāo)記的PET-CT代謝明顯增強(qiáng)(圖6)，考慮原發(fā)間葉組織來源腫瘤可能性大。2017年5月超聲及雙下肢磁共振證實，右大腿中段半膜肌與大收肌間隙異常信號，考慮血管瘤可能。綜合病史及諸影像學(xué)資料，考慮右側(cè)大腿中部半膜肌內(nèi)占位導(dǎo)致TIO。轉(zhuǎn)骨科于5月18日行右大腿中部半膜肌肉內(nèi)占位切除術(shù)，在大收肌和半膜肌之間鈍性剝離一大小約1 cm×2 cm×1 cm、質(zhì)韌、界限清楚的包塊。術(shù)后病理回報梭形細(xì)胞間葉源性腫瘤，符合高磷酸鹽尿間葉瘤，混合結(jié)締組織型。術(shù)后第4天(2017年5月22日)，患者雙下肢疼痛、乏力明顯改善；術(shù)后第7天，可持拐杖站立；術(shù)后第10天可放棄拐杖，緩慢步行數(shù)步。術(shù)后復(fù)查腎小管重吸收磷率87.67%，術(shù)前及術(shù)后血磷變化見圖7。截至2017年8月，即術(shù)后3個月，復(fù)查血磷1.35 mmol/L，已可放棄拐杖，獨(dú)立行走，生活自理，無不適主訴。

討 論

以上3例發(fā)病時分別為青少年男性、絕經(jīng)后女性、老年男性，表現(xiàn)為不同程度的無力、行走困難、全身骨痛，伴或不伴多發(fā)骨折，血磷低，而尿磷異常升高，堿性磷酸酶升高，骨密度提示不同程度骨密度下降至重度骨質(zhì)疏松。我們可以看到TIO因起病及病灶隱匿，病情發(fā)展緩慢，且較罕見，未被臨床認(rèn)識，故常被診斷為低磷血癥未被重視，明確診斷前常需輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院甚至多科室。低磷血癥這一類疾病，臨床上分為原發(fā)性：X連鎖顯性遺傳性低磷性骨軟化癥，常染色體顯性遺傳性低磷性骨軟化癥；繼發(fā)性：腫瘤相關(guān)低磷軟骨病[1]。1947年McCance[5]首次報道TIO。1959年P(guān)rader等[6]最先報告腫瘤為骨軟化癥的致病因素，腫瘤切除后，病情緩解。1980年協(xié)和張孝騫等[7]報告我國首例TIO病例。截至2016年底全球報道約350例[8]。盡管TIO診斷困難，但一旦明確診斷，發(fā)現(xiàn)病灶，腫瘤切除后治療效果好，故臨床上遇到成人起病，無家族史的低磷軟骨病患者，應(yīng)通過多種檢查手段排查TIO[9]。

圖7 病例3手術(shù)前后血磷變化 (手術(shù)日期2017年5月18日)Fig. 7 Level of phosphorus in case 3 before and after surgery (the date of surgery is May, 18th, 2017)

該病發(fā)病機(jī)制是組成腫瘤的梭形細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長因子-23，抑制近端腎小管鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，造成腎重吸收磷減少而致尿磷增加，血磷下降[2]。其病理分型統(tǒng)稱為磷酸鹽尿性間葉腫瘤(phosphaturic mesenchymal tumor，PMT)[10-12]。 又 可以分為4種亞型：混合結(jié)締組織型(最常見，病理形態(tài)多樣)，骨母細(xì)胞樣型，骨化纖維瘤樣型，非骨化纖維瘤樣型。也有學(xué)者認(rèn)為具有典型形態(tài)者稱其相應(yīng)診斷名稱(如血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤等)，不典型者則結(jié)合其臨床稱為PMT。病例1病理考慮血管周細(xì)胞瘤，而病例2病理結(jié)論為血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤，病例3則因其不典型病理表現(xiàn)稱為PMT。PMT因其浸潤性生長方式，手術(shù)往往不易完整切除，部分病例有復(fù)發(fā)可能，病例2即為病變部位解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜不易切除，第1次手術(shù)切除后再次復(fù)發(fā)。

對腫瘤進(jìn)行定位及定性診斷是TIO治療的前提和關(guān)鍵。目前臨床廣泛認(rèn)可的是奧曲肽顯像(99m Tc-OCT)[13-14]。但由于奧曲肽顯像主要與生長抑素受體的2、5亞型親和力高，少部分表達(dá)生長抑素受體1、3、4亞型的腫瘤可能出現(xiàn)奧曲肽檢查陰性的結(jié)果[2,4,15]；因此即便OCT陰性亦不能排除TIO，還應(yīng)利用CT、MRI、PET-CT進(jìn)一步排查[4,16]。本文中的3例患者均如此，常規(guī)的檢查均為陰性，但通過PET-CT的檢查均可發(fā)現(xiàn)高代謝病灶；尤其第3例行常規(guī)PET-CT時由于病變位置靠下，提示代謝輕度升高，在第1次漏診情況下，利用68Ga標(biāo)記的DOTA-TATE生長抑素受體陽性的腫瘤顯像[17-19]最終發(fā)現(xiàn)了病灶，手術(shù)切除后病人痊愈。而關(guān)于68Ga-TATE-PET-CT目前國內(nèi)尚處研究階段，我們通過本院病例已發(fā)現(xiàn)該檢查對于TIO診斷有較高的敏感性，為在以后的臨床工作中隱匿病灶的TIO提供了新的檢測手段。

1 Hautmann AH， Hautmann MG， K?lbl O， et al. Tumor-Induced Osteomalacia ： an Up-to-Date Review［J］. Curr Rheumatol Rep，2015， 17（6）： 512.

2 ADHR Consortium. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23［J］. Nat Genet， 2000， 26（3）：345-348.

3 El-Maouche D， Sadowski SM， Papadakis GZ， et al. 68Ga-DOTATATE for Tumor Localization in Tumor-Induced Osteomalacia［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2016， 101（10）： 3575-3581.

4 Breer S， Brunkhorst T， Beil FT， et al. 68Ga DOTA-TATE PET/CT allows tumor localization in patients with tumor-induced osteomalacia but negative 111In-octreotide SPECT/CT［J］. Bone， 2014， 64 ：222-227.

5 McCANCE RA. Osteomalacia with Looser's nodes （Milkman's syndrome） due to a raised resistance to vitamin D acquired about the age of 15 years［J］. Q J Med， 1947， 16（1）： 33-46.

6 Prader A， Illig R， Uehlinger E， et al. ［Rickets following bone tumor］［J］. Helv Paediatr Acta， 1959， 14 ： 554-565.

7 張孝騫， 朱預(yù)， 劉彤華， 等. 間葉瘤合并抗維生素D的低血磷骨軟化病一例報告［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 1981， 60（3）： 150-152.

8 Chong WH， Molinolo AA， Chen CC， et al. Tumor-induced osteomalacia［J］. Endocr Relat Cancer， 2011， 18（3）： R53-R77.

9 Houang M， Clarkson A， Sioson L， et al. Phosphaturic mesenchymal tumors show positive staining for somatostatin receptor 2A （SSTR2A）［J］. Hum Pathol， 2013， 44（12）： 2711-2718.

10 Imel EA， Peacock M， Pitukcheewanont P， et al. Sensitivity of fibroblast growth factor 23 measurements in tumor-induced osteomalacia［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2006， 91（6）： 2055-2061.

11 Agaimy A， Michal M， Chiosea S， et al. Phosphaturic Mesenchymal Tumors： Clinicopathologic， Immunohistochemical and Molecular Analysis of 22 Cases Expanding their Morphologic and Immunophenotypic Spectrum［J］. Am J Surg Pathol， 2017， 41（10）：1371-1380.

12 Folpe AL， Fanburg-Smith JC， Billings SD， et al. Most osteomalaciaassociated mesenchymal tumors are a single histopathologic entity：an analysis of 32 cases and a comprehensive review of the literature［J］.Am J Surg Pathol， 2004， 28（1）： 1-30.

13 Paglia F， Dionisi S， Minisola S. Octreotide for tumor-induced osteomalacia［J］. N Engl J Med， 2002， 346（22）： 1748-1749.

14 Jiang Y， Xia WB， Xing XP， et al. Tumor-induced osteomalacia ：an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China ： Report of 39 cases and review of the literature［J］. J Bone Miner Res， 2012， 27（9）： 1967-1975.

15 Jadhav S， Kasaliwal R， Lele V， et al. Functional imaging in primary tumour-induced osteomalacia： relative performance of FDG PET/CT vs somatostatin receptor-based functional scans： a series of nine patients［J］. Clin Endocrinol （Oxf）， 2014， 81（1）： 31-37.

16 Panagiotidis E， Alshammari A， Michopoulou S， et al. Comparison of the Impact of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT on Clinical Management in Patients with Neuroendocrine Tumors［J］. J Nucl Med， 2017， 58（1）： 91-96.

17 Abdulrezzak U， Kurt YK， Kula M， et al. Combined imaging with 68Ga-DOTA-TATE and 18F-FDG PET/CT on the basis of volumetric parameters in neuroendocrine tumors［J］. Nucl Med Commun，2016， 37（8）： 874-881.

18 Florenzano P， Gafni RI， Collins MT. Tumor-induced osteomalacia［J］.Bone Rep， 2017， 7 ： 90-97.

19 Hofman MS， Lau WF， Hicks RJ. Somatostatin receptor imaging with 68Ga DOTATATE PET/CT： clinical utility， normal patterns， pearls，and pitfalls in interpretation［J］. Radiographics， 2015， 35（2）：500-516.