石少亭，王 林，柏玉蘭，李軍朝，張 蓓

西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710077

重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療是公認(rèn)的缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)首選治療方案，在各國(guó)指南均獲得了ⅠA級(jí)證據(jù)推薦[1]。但由于其禁忌證多，溶栓時(shí)間窗(4.5 h)窄，目前臨床應(yīng)用并不廣泛。隨著近年來(lái)研究的深入，靜脈溶栓的應(yīng)用指征在不斷放寬。其中輕型卒中作為最常見(jiàn)的相對(duì)禁忌證之一，成為了目前的研究熱點(diǎn)。為此，我們對(duì)2015 - 2017年我院收治的靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)的輕型卒中患者進(jìn)行了回顧性研究，探討rt-PA靜脈溶栓能否改善輕型卒中患者的預(yù)后。

資料與方法

1 資料來(lái)源 連續(xù)納入2015年1月- 2017年3月本院卒中綠色通道收入院的靜脈溶栓時(shí)間窗(4.5 h)內(nèi)的輕型卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中關(guān)于急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]且入院時(shí)發(fā)病時(shí)間≤4.5 h；2)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分≤3分[2]，其中意識(shí)狀態(tài)評(píng)分項(xiàng)為0分。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)頭顱CT或MRI證實(shí)的腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；2)NIHSS評(píng)分＞3分的缺血性卒中；3)入院時(shí)發(fā)病時(shí)間＞4.5 h；4)合并有嚴(yán)重心、肝、腎疾?。?)因嚴(yán)重胃腸道疾病或其他原因?qū)е虏荒苣褪芸寡“寰奂委煟?)合并房顫并在溶栓后加用抗凝藥物治療。共納入112例，依治療情況分為3組：0 ～ 3 h內(nèi)靜脈溶栓組14例，3 ～ 4.5 h內(nèi)靜脈溶栓組32例，非靜脈溶栓組66例。

2 治療方案 1)靜脈溶栓組：對(duì)發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)的患者盡可能快地進(jìn)行靜脈溶栓治療。采用注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma &Co，KG公司)，按0.9 mg/kg計(jì)算用量，最大量不超過(guò)90 mg。先將總劑量的10%靜脈推入，剩余劑量在隨后60 min持續(xù)靜脈滴注。靜脈溶栓24 h后常規(guī)復(fù)查頭顱CT，無(wú)出血?jiǎng)t予以阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg雙聯(lián)抗血小板聚集治療。2)非靜脈溶栓組：在發(fā)病24 h內(nèi)予以雙抗治療，并且首劑盡快予以氯吡格雷負(fù)荷量300 mg頓服。3)兩組均在雙抗21 d后，改為阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg單抗長(zhǎng)期維持。其他如阿托伐他汀調(diào)脂、依達(dá)拉奉清除自由基，以及控制血壓、血糖等常規(guī)治療方案均無(wú)差異。

3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 患者分別在入院及溶栓(雙抗治療)3個(gè)月后行NIHSS評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況；同時(shí)在溶栓3個(gè)月后行mRS評(píng)分評(píng)估患者回歸社會(huì)的參與能力。NIHSS評(píng)分0 ～ 1分或mRS評(píng)分為0 ～ 1分均定義為良好結(jié)局[3]。

4 再發(fā)缺血性卒中定義 1)初發(fā)癥狀和體征明顯或完全緩解后，出現(xiàn)不同部位的新發(fā)神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征；2)初發(fā)癥狀和體征在病情平穩(wěn)未進(jìn)展1個(gè)月后再次加重；3)初發(fā)癥狀和體征在病情平穩(wěn)未進(jìn)展1周后再次加重，并且能夠明確排除進(jìn)展性卒中；4)經(jīng)顱腦影像學(xué)證實(shí)有新發(fā)缺血性病灶。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用軟件SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以-x±s表示，采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確概率法檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 三組患者的基線資料比較 三組年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高低密度脂蛋白血癥(LDL≥3.6 mmol/L)、房顫等腦血管病危險(xiǎn)因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

表1 三組輕型卒中患者危險(xiǎn)因素比較Tab. 1 Basic information of three groups (n,%)

表2 三組患者NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分和缺血性卒中復(fù)發(fā)比較Tab. 2 Comparison of NIHSS score, mRS score and recurrence of ischemic stroke within 3 months in patients of three groups (n,%)

2 三組NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分比較 三組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分、溶栓3個(gè)月后NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2。

3 三組3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)情況比較 在行靜脈溶栓治療的患者中，0 ～ 3 h組無(wú)3個(gè)月內(nèi)再發(fā)缺血性卒中患者，3 ～ 4.5 h組2例再發(fā)，因例數(shù)太少，故將兩組合并為靜脈溶栓組，復(fù)發(fā)率4.3%；而非靜脈溶栓組有12例(18.2%)再發(fā)，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)。見(jiàn)表2。

討 論

目前輕型卒中的常用定義為NIHSS評(píng)分≤3[2]。這一標(biāo)準(zhǔn)有著很好的敏感度和精確度，可以預(yù)測(cè)卒中預(yù)后。因此對(duì)于靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)的缺血性卒中患者，將輕型卒中納入溶栓適應(yīng)證內(nèi)對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)很有誘惑力。但到目前為止，輕型卒中仍是時(shí)間窗內(nèi)患者未能靜脈溶栓的主要原因之一。如一項(xiàng)比較澳大利亞和日本靜脈溶栓現(xiàn)狀報(bào)道指出，由于日本更傾向?qū)IHSS評(píng)分≤5缺血性卒中患者排除在外，所以日本醫(yī)院的靜脈溶栓率更低(41% vs 25%)[4]。Strambo等[5]在意大利的一項(xiàng)針對(duì)醫(yī)師的調(diào)查中指出，對(duì)NIHSS評(píng)分≤2分的缺血性卒中患者，臨床醫(yī)師往往傾向于不溶栓。Gadodia等[6]在美國(guó)喬治亞州的研究顯示，有19%輕型卒中患者出現(xiàn)了不良預(yù)后，但只有不到1%時(shí)間窗內(nèi)的輕型卒中患者進(jìn)行了靜脈溶栓治療。而Faiz等[7]在挪威的一項(xiàng)研究中也指出，輕型卒中是時(shí)間窗內(nèi)卒中患者未溶栓的首要原因。Reiff和Michel[8]在德國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在2 019例內(nèi)未行溶栓的患者中，輕型卒中占未溶栓原因的47.9%。說(shuō)明在世界范圍內(nèi)，輕型卒中患者的靜脈溶栓治療并非主流。即使已入院，輕型卒中患者也更容易被醫(yī)生所忽略。Rostanski等[9]報(bào)道，與非輕型卒中患者相比，輕型卒中患者在急診室的平均延誤時(shí)間更長(zhǎng)。Laurencin等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與非輕型卒中患者相比，輕型卒中患者在轉(zhuǎn)運(yùn)方式、進(jìn)入卒中單元及急診影像學(xué)檢查時(shí)間等方面沒(méi)有得到平等對(duì)待，并可導(dǎo)致患者錯(cuò)失溶栓機(jī)會(huì)。

近年來(lái)輕型卒中患者靜脈溶栓治療的相關(guān)研究也越來(lái)越多，其結(jié)論尚有爭(zhēng)議，但多數(shù)研究認(rèn)為輕型卒中患者可以從靜脈溶栓治療中獲益。如Ng等[11]通過(guò)CT灌注成像(CTP)的比較，認(rèn)為輕型卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療可以顯著改善預(yù)后。Chi和Chan[12]在研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，輕型卒中患者經(jīng)靜脈溶栓治療后，早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率更低，預(yù)后更好。Brown等[13]研究認(rèn)為，對(duì)存在大血管病變的輕型卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，與非輕型卒中患者相比，其預(yù)后更好。而韓旭等[14]更進(jìn)一步研究認(rèn)為，3.0T高分辨磁共振可以用來(lái)評(píng)價(jià)頸部血管斑塊大小及性質(zhì)，可以為臨床醫(yī)師提供不同的預(yù)防及診療思路。但也有不同結(jié)果的研究報(bào)道，如Shi等[15]在一項(xiàng)納入1 006例患者的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，輕型卒中患者靜脈溶栓治療的良好預(yù)后率76.1%，死亡率4.5%，癥狀性腦出血2.4%，與未溶栓患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但作者認(rèn)為，輕型卒中患者的溶栓并發(fā)癥發(fā)生率低，因此不應(yīng)將輕型卒中患者排除在靜脈溶栓治療范圍之外。Romano等[16]在一項(xiàng)多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在5 910例行靜脈溶栓治療的輕型卒中患者中，有大約30%在出院時(shí)仍不能獨(dú)立行走，作者認(rèn)為應(yīng)繼續(xù)深入研究來(lái)明確輕型卒中患者的靜脈溶栓治療策略。但無(wú)論研究結(jié)論如何，比較公認(rèn)的是輕型卒中行靜脈溶栓治療至少未增加不良預(yù)后。2015年，美國(guó)賓夕法尼亞州數(shù)家綜合卒中中心發(fā)表聯(lián)合聲明，更新了靜脈溶栓的部分內(nèi)容，其中包括輕型卒中不應(yīng)再被當(dāng)作靜脈溶栓的禁忌證[17]。

我科自2015年起，一直未將輕型卒中排除在靜脈溶栓治療范圍之外。2017年3月，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明專家組也發(fā)表聲明指出，對(duì)于輕型致殘性卒中患者，建議發(fā)病3 h內(nèi)行靜脈rt-PA治療(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))；對(duì)于輕型非致殘性卒中患者，發(fā)病3 h內(nèi)可選擇靜脈rt-PA治療(Ⅱb類推薦，C級(jí)證據(jù))；但同時(shí)也指出，對(duì)于輕型卒中患者靜脈rt-PA溶栓研究較少，獲益程度尚不確定，可能主要取決于有無(wú)致殘性功能缺損(Ⅱb類推薦，C級(jí)證據(jù))[18]。說(shuō)明對(duì)于輕型卒中患者的靜脈溶栓治療仍需進(jìn)一步研究。

雖然中國(guó)卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明專家組對(duì)輕型卒中患者的靜脈溶栓治療進(jìn)行了指南性的推薦，但該聲明僅對(duì)發(fā)病3 h內(nèi)的輕型致殘性卒中患者有明確推薦，對(duì)發(fā)病3 h內(nèi)的非致殘性輕型卒中患者的推薦意見(jiàn)僅是可選擇，對(duì)發(fā)病3 ～ 4.5 h的輕型卒中患者則沒(méi)有給出相關(guān)建議，說(shuō)明仍需進(jìn)一步研究。而在臨床實(shí)際工作中，由于各種因素的制約，發(fā)病3 ～ 4.5 h行靜脈溶栓的患者占大多數(shù)。如本研究中的靜脈溶栓組的輕型卒中患者共46例，其中0 ～ 3 h僅14例，3 ～ 4.5 h則有32例。因此在我國(guó)對(duì)輕型卒中患者按溶栓時(shí)間不同進(jìn)行分組研究有著重要意義。

本研究結(jié)果顯示，在預(yù)后方面，通過(guò)3組患者NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分的比較，發(fā)現(xiàn)在靜脈溶栓組中，0 ～ 3 h組和3 ～ 4.5 h組的良好預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而溶栓組與未溶栓組相比，其良好預(yù)后也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明在輕型卒中患者中，靜脈溶栓治療并未顯著提高良好預(yù)后率，這與Shi等[15]的Meta分析結(jié)果一致。在并發(fā)癥方面，本研究納入的46例靜脈溶栓患者中，均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血，說(shuō)明顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較低，相對(duì)安全。在缺血性卒中再發(fā)方面，我們發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓患者3個(gè)月內(nèi)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于未溶栓患者，說(shuō)明對(duì)于輕型卒中患者，靜脈溶栓治療可能會(huì)降低缺血性卒中的中遠(yuǎn)期再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；并且靜脈溶栓組2例再發(fā)的患者均在3 ～ 4.5 h組內(nèi)，說(shuō)明缺血性卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能與靜脈溶栓時(shí)間相關(guān)，溶栓越早，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。但因例數(shù)太少，難以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，故仍有待于于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。相關(guān)報(bào)道只有本文前述的Chi和Chan[12]研究發(fā)現(xiàn)輕型卒中患者經(jīng)靜脈溶栓治療后，早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率更低。而對(duì)于靜脈溶栓治療與缺血性卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究目前仍較少，故仍需要進(jìn)一步深入研究。

本研究未將入選患者按致殘性和非致殘性輕型卒中進(jìn)行分類，因?yàn)楦鶕?jù)中國(guó)卒中學(xué)會(huì)指南編寫組對(duì)于“非致殘性缺血性腦血管事件”的定義，所有輕型卒中均應(yīng)屬于非致殘性AIS[19]，而中國(guó)卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明專家組則提到了輕型致殘性AIS的說(shuō)法[18]，兩者有矛盾之處。為保證論文的準(zhǔn)確性和嚴(yán)謹(jǐn)性，未按是否致殘進(jìn)一步細(xì)分研究。

綜上所述，在輕型卒中患者中我們認(rèn)為：1)發(fā)病0 ～ 3 h和3 ～ 4.5 h靜脈溶栓治療的良好預(yù)后無(wú)明顯差異；2)與未靜脈溶栓患者相比，靜脈溶栓并未顯著提高良好預(yù)后率；3)靜脈溶栓治療的顱內(nèi)出血并發(fā)癥發(fā)生率低，相對(duì)安全；4)靜脈溶栓治療可能降低3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中再發(fā)率，并且可能溶栓時(shí)間越早，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。我們的研究由于樣本量不足，隨訪時(shí)間短，仍有待于將來(lái)擴(kuò)大樣本量，堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步深入研究。

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