張治業(yè)，張家奎，陶千山，翟志敏

（1.安徽醫(yī)科大學附屬阜陽醫(yī)院 血液科，安徽 阜陽 236000；2.安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 血液科，安徽 合肥 230601）

POEMS綜合征是一種與漿細胞疾病有關(guān)的多系統(tǒng)病變，臨床上以多發(fā)性周圍神經(jīng)病、臟器腫大、內(nèi)分泌障礙、M蛋白血癥及皮膚病變?yōu)樘卣鱗1]。POEMS綜合征可與多種漿細胞瘤伴發(fā)，與骨髓瘤關(guān)系最為密切，文獻報道POEMS綜合征伴骨髓瘤者占22.6%[2-3]。多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細胞惡性克隆性疾病，極少數(shù)多發(fā)性骨髓瘤漿細胞惡性增生可引起POEMS綜合征[4]。現(xiàn)將1例以POEMS綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤患者報道如下。

1　臨床資料

男性患者，49歲，2015年7月因進行性腹脹在外院診斷為腹水伴淺表淋巴結(jié)腫大（惡性疾病待排），脾大，予以利尿等治療效果不佳。2015年10月因腹脹加重伴手足麻木入住本科。查體：神清，精神差，全身皮膚顏色較黑，兩側(cè)頸部、腋窩及腹股溝可觸及多枚1.5 cm×2 cm大小淋巴結(jié)，質(zhì)韌，無觸痛，活動一般，心肺體檢陰性，腹顯著膨隆，腹壁緊繃，腹肌緊張，腹部皮膚表面未見靜脈曲張，觸診不滿意，無壓痛及反跳痛，移動性濁音（+），雙下肢輕度浮腫。實驗室檢血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、抗核抗體全體及腫瘤標志物正常，β2-微球蛋白4.90 mg/L（參考值0.7～1.8 mg/L）輕度升高，甲狀腺功能示：游離三碘甲腺原氨酸1.58 pmol/L（參考值2.0～7.1 pmol/L），游離甲狀腺素及促甲狀腺激素正常。睪酮0.96 nmol/L（參考值8.64～29 nmol/L）下降。右頸部淋巴結(jié)病理示：傾向為淋巴反應性增生，不能完全排除Castleman病。頭顱、肋骨、脊柱、骨盆及四肢X射線檢查：右側(cè)髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，其余未見異常。全身18F-FDG代謝顯像：左側(cè)肩胛骨、左側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)及右側(cè)髖臼局部骨質(zhì)破壞，18F-FDG代謝增高，T3椎體、L5椎體高密度影，18F-FDG代謝稍增高，考慮為轉(zhuǎn)移性骨腫瘤可能（見圖1）。肌電圖：雙上肢神經(jīng)以脫髓鞘損害為主，雙下肢神經(jīng)軸索損害合并脫髓鞘損害。腹水及外周血免疫固定電泳見單克隆條帶，屬于免疫球蛋白Gλ型M蛋白血癥。血管內(nèi)皮生長因子996 pg/ml（北京海思特臨床檢驗所，參考值0～300 pg/ml）升高。行骨髓細胞學：骨髓有核細胞增生活躍，粒、紅二系可見病態(tài)改變。骨髓病理：骨髓像示造血組織增生活躍，其他未見異常。骨髓染色體：46，XY。骨髓免疫分析：有核紅細胞約占全部有核細胞的2.65%；淋巴細胞約為12.0%，以T淋巴細胞為主，CD4/CD8比值倒置；粒細胞約為67.0%，CD64指數(shù)弱陽性?；颊哂兄車窠?jīng)病、M蛋白血癥、皮膚改變（色素沉著）、內(nèi)分泌功能紊亂（睪酮降低）及臟器腫大，有全身性水腫、骨骼受累及血管內(nèi)皮生長因子升高，符合2014年Dispenzieri的POEMS綜合征診斷標準?？紤]POEMS綜合征常伴發(fā)漿細胞瘤，尤其骨髓瘤可能，建議骨質(zhì)破壞處行病理活檢檢查，患者拒絕。POEMS綜合征尚無特效療法，主要的治療方案來自于個案報道或來源于其他漿細胞異常疾病，包括激素、免疫抑制劑、手術(shù)、放療及自體干細胞移植，予甲強龍40 mg/d聯(lián)合環(huán)磷酰胺1.0 g/次，1次/周，治療1個療程，同時予利尿、護胃，腹脹好轉(zhuǎn)出院。對于年輕POEMS綜合征患者自體干細胞移植可作為一線治療，患者拒絕?；颊叱鲈汉笠?guī)律口服潑尼松45 mg/d，復方環(huán)磷酰胺50 mg/d，腹脹手足麻木再次出現(xiàn)。

患者2016年7月前因腹脹再次進行性加重伴多汗、四肢多毛及皮膚色素沉著再次入院（見圖2A）。查體：神清，頸部、腋窩及腹股溝可觸及1.5 cm×2 cm腫大淋巴結(jié)多枚，質(zhì)韌，無觸痛，活動尚可，心肺（-），腹膨，肝脾觸診不滿意，移動性濁音（+），全腹無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫，四肢體毛濃密，NS（-）。血常規(guī)肝腎功能電解質(zhì)乳酸脫氫酶正常，血免疫固定電泳：免疫球蛋白G、λ輕鏈在Y區(qū)可見單克隆條帶，屬于免疫球蛋白G、λ型M蛋白血癥。復查胸腹盆CT平掃：雙肺少許炎癥伴纖維化灶；心包及胸腔積液；腹盆腔大量積液；脾大；左側(cè)肩胛骨見膨脹性骨質(zhì)破壞，右側(cè)髖臼及胸骨柄左側(cè)類圓形混雜密度，部分胸腰椎類圓形高密度影；雙側(cè)腋窩及腹膜后、雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)中小淋巴結(jié)；脾大（見圖2B、C）。骨科會診建議行左肩胛骨CT+3D：左側(cè)肩胛骨占位，T2、T8椎體、胸骨柄左側(cè)病變，左側(cè)鎖骨肩峰端及肱骨大結(jié)節(jié)內(nèi)高密度影，骨島（見圖3）。行左肩胛骨活檢病理：免疫組織化學 CD56（+），Vimentin（+），CD34（-），CD3（-），CD5（-），Pax-5（-），CD38（-），CD138（+），K鏈＜λ鏈，Ki67（+）約40%，考慮為漿細胞骨髓瘤（見圖4）?；颊吖墙M織活檢有漿細胞瘤、異常單克隆M蛋白及多發(fā)骨質(zhì)破壞，診斷活動性多發(fā)性骨髓瘤明確，最終確診為多發(fā)性骨髓瘤伴POEMS綜合征（免疫球蛋白Gλ型，ISS分期Ⅱ期A組，D～S分期Ⅲ期A組）。按照多發(fā)性骨髓瘤的治療方案，予VRD方案（硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8和11天靜脈注射；來那度胺25 mg/d，口服，第1～21天；地塞米松20 mg/d，第1～4天，第8～11天，第15～18天）化療，3周后患者無腹脹、多汗及雙足麻木，皮膚色澤恢復正常，復查CT未見肝脾淋巴結(jié)腫大，查血指標：單克隆M蛋白消失，血管內(nèi)皮生長因子、甲狀腺指標恢復正常，達完全緩解。繼續(xù)VRD方案治療3個療程，準備行自體干細胞移植。

圖1　患者全身18F-FDG代謝顯像結(jié)果

圖2　患者皮膚色素沉著、胸腹盆CT平掃結(jié)果

圖3　患者左側(cè)肩胛骨CT三維重建結(jié)果

圖4　左肩胛骨病理結(jié)果

2　討論

POEMS綜合征的病因及發(fā)病機制目前不清楚，文獻報道傾向于多種因素導致發(fā)病，包括如單克隆性漿細胞異常增生、14q32染色體易位和13q14染色體缺失、EB病毒和人類皰疹病毒8型感染、前炎癥細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子的過度生成在該綜合征的發(fā)生、發(fā)展中可能起重要作用，尤其是血清血管內(nèi)皮生長因子水平的變化與疾病活動度相關(guān)[5]。本例患者以多漿膜腔積液、手足麻木及肝脾淋巴結(jié)腫大為早期表現(xiàn)，完善甲狀腺功能、睪酮、肌電圖、血免疫固定電泳及血管內(nèi)皮生長因子檢查?；颊哂兄車窠?jīng)病、M蛋白血癥、皮膚改變（色素沉著）、內(nèi)分泌功能紊亂（睪酮顯著降低）及臟器腫大，有全身性水腫、多發(fā)骨質(zhì)破壞及血管內(nèi)表生長因子升高，符合2014年Dispenzieri的診斷標準，歷時3個月診斷為POEMS綜合征[6]。POEMS綜合征可出現(xiàn)全身多系統(tǒng)損害，早期表現(xiàn)不典型，無特異性診斷指標，且臨床罕見，臨床醫(yī)師缺乏對POEMS綜合征的認識，容易誤診、漏診。因此，需提高臨床醫(yī)師對本病的認識，注意完善相關(guān)檢查，早期診斷POEMS綜合征，減少誤診誤治，減輕患者的痛苦及經(jīng)濟負擔。POEMS綜合征是一種副瘤綜合征，常伴發(fā)其他漿細胞疾病?；颊咴缙谠\斷為POEMS綜合征，經(jīng)左肩胛骨活檢病理提示有漿細胞瘤，患者存在單克隆M蛋白及多發(fā)性骨質(zhì)破壞，符合國際骨髓瘤工作組的指南診斷標準，診斷為活動性多發(fā)性骨髓瘤，最終確診為多發(fā)性骨髓瘤伴POEMS綜合征[7-9]。國內(nèi)外報道多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)髓外病變的發(fā)生率較低，為3.9%～19.0%，多發(fā)性骨髓瘤初診時伴髓外病變的發(fā)生率為7%～18%[10]。POEMS綜合征的臨床表現(xiàn)發(fā)生較多發(fā)性骨髓瘤早，本研究診斷POEMS綜合征的同時未能對病變骨質(zhì)及時行病理活檢證實是否存在漿細胞瘤，存在不足之處，因此對于POEMS綜合征伴骨質(zhì)破壞的患者應及時行病理活檢檢查，若能早期診斷并控制POEMS綜合征可能阻止骨髓瘤的發(fā)生，對骨髓瘤患者的長期生存率和生存質(zhì)量具有重要的臨床意義。與病變局限于多發(fā)性骨髓瘤的患者相比，伴髓外病變者對治療的反應較差，預后不良，以硼替佐米、來那度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對髓外病變有效，對于多發(fā)性骨髓瘤伴髓外病變的年輕患者是最好的一線方案[11]。本研究患者給予硼替佐米+來那度胺+地塞米松聯(lián)合化療，POEMS綜合征的臨床表現(xiàn)，M蛋白消失，內(nèi)分泌異?；謴?，臨床療效顯著。所以新藥蛋白酶體抑制劑硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺可以明顯提高多發(fā)性髓外漿細胞患者的無進展生存和總生存率，仍需大量的臨床資料予以證實。

綜上所述，筆者報道的以POEMS綜合征為首發(fā)癥狀的多發(fā)性骨髓瘤，查閱既往文獻，罕見有起源于POEMS綜合征的多發(fā)性骨髓瘤的豐富臨床及影像學特征，通過本例復習進一步提高認識，對于多系統(tǒng)浸潤尤其伴有髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤患者，新藥物如蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的應用，能取得良好的臨床療效。

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