于海艷，陳高峰

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405）

WHO根據(jù)肺癌生物學(xué)、治療和預(yù)后將肺癌分為2大類：非小細胞肺癌和小細胞肺癌2大類，其中非小細胞肺癌（NSCLC）所占比例超過85%[1-3]，手術(shù)治療是目前治療非小細胞肺癌最有效的方法，但約1/3的患者在初次確診肺癌時就已處于中晚期[4]，這些患者大多已無明確的手術(shù)指征，故化療在非小細胞肺癌治療中占據(jù)重要地位，是非小細胞肺癌患者治療的基石[5-6]。黃芪多糖（Astragalan）是從黃芪中提取的有效活性成分，在輔助治療惡性腫瘤、減輕放化療毒副作用方面有一定療效。為此，筆者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價方法，對黃芪多糖注射液輔助治療非小細胞肺癌的臨床有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床決策提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機檢索，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane圖書館和EMbase數(shù)據(jù)庫。檢索起止時間為該數(shù)據(jù)庫建庫時至2017年4月。中文檢索詞為“非小細胞肺癌”“非小細胞型肺癌”“非小細胞性肺癌”“非小細胞癌”“肺癌”“NSCLC”“黃芪多糖”；英文檢索詞為“non-small-cell lung cancer”“non-small-cell lung carcinoma”“l(fā)ung cancer”“l(fā)ung tumor”“NS CLC”“astragalan”“astragalus polysaccharides”。根據(jù)情況采取主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的方式。

1.2 納入標準 研究類型：黃芪多糖注射液輔助治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗。研究對象：經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)檢查確診的Ⅰ到Ⅳ期的非小細胞型肺癌。干預(yù)措施：對照組為所有以放療或化療為基礎(chǔ)的西醫(yī)治療方案，治療組是在對照組基礎(chǔ)上予以注射用黃芪多糖靜脈輸注。結(jié)局指標：1）WHO關(guān)于腫瘤病灶客觀療效評價標準[7]；2）治療前后的χ2評分及以卡氏評分為基礎(chǔ)的生活質(zhì)量改善程度的評估；348WBC、NEU、HGB等實驗室檢查指標。

1.3 排除標準 重復(fù)發(fā)表的文獻，數(shù)據(jù)不全的文獻，動物實驗研究文獻，綜述類文獻。

1.4 文獻篩查 由2位研究者按照制定好的檢索詞獨立檢索文獻、篩選文獻，并進行文獻資料提取，交叉核對，有分歧時討論解決，未達成統(tǒng)一時與第三方討論確定。若需要用到原始文獻中未明確的數(shù)據(jù)時，可通過電話或電子郵件與作者聯(lián)系后獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。最終納入的研究信息提取包括：1）研究基本信息；2）干預(yù)措施；3）結(jié)局指標；4）不良反應(yīng)。

1.5 文獻質(zhì)量評價 按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價和偏倚風(fēng)險評估：1）隨機方案方法；2）分配方案隱藏；3）受試者及實驗人員盲法的設(shè)置；4）評估者盲法設(shè)置；5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；6）選擇性報告結(jié)果；7）其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3版本對資料進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。首先對各研究進行異質(zhì)性檢驗評價。若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。若P＜0.1，I2＞50%，則認為研究間存在異質(zhì)性，可進一步亞組分析。計數(shù)資料使用相對危險度（RR）作為統(tǒng)計量，連續(xù)資料使用標準化均數(shù)差（SMD）進行分析。若連續(xù)型數(shù)據(jù)研究只給出治療前后的均數(shù)及標準差，且治療前數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)差異，可按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0第16章中所給出公式計算差值標準差。對于等級資料根據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0第9章將較短的有序量表常通過將相鄰分類合并在一起而轉(zhuǎn)換成二分類資料。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的分析，若異質(zhì)性較大則采用敏感性分析以明確結(jié)果是否穩(wěn)健可信。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索篩選結(jié)果 共計檢索文獻143篇。首先剔除重復(fù)文獻71篇；進一步閱讀文題與摘要排除48篇文獻，其中綜述8篇、干預(yù)措施不符合29篇、干預(yù)對象不符合6篇、動物實驗5篇；進行全文閱讀后排除文獻15篇，其中結(jié)局指標不符合9篇，文獻數(shù)據(jù)不完整4篇，對照不符合要求2篇。最后共納入9篇隨機對照試驗[8-16]，共783例患者，其中治療組393例，對照組390例。納入研究的基本情況資料見表1。

表1 納入研究的基本情況資料

2.2 偏倚風(fēng)險評估 在隨機分組方面，2個研究[8,10]采用隨機數(shù)字表法分組，1個研究[9]采用住院序號分組，其余6個研究[11-16]僅描述“隨機分組”，但具體的隨機方法無詳細描述，評價為“不清楚”。所有研究均未提及盲法及分配方案隱藏情況，評價為“不清楚”。所有研究中的患者均無失訪報道，其中2篇研究[9,14]預(yù)先確定的結(jié)局指標未完全報道，評價為“高風(fēng)險”。方法學(xué)質(zhì)量評價按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0第8章Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具進行評估。

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 總有效率 較短的有序量通過將相鄰分類合并在一起而轉(zhuǎn)換成二分類資料。根據(jù)WHO關(guān)于有效率定義標準，將完全緩解（CR）和部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和惡化（PD）分別合并為有效和無效的二分類變量。有5個研究[9-10,12,14,16]報道了WHO腫瘤療效標準。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P = 0.77，I2 = 0%，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示試驗組與對照組相比，治療有效率明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.93，95%CI（1.24，3.00），P＝0.003]。

2.3.2 KPS評分 有2個研究[10-11]報道了治療后KPS評分情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P =0.62，I2 = 0%，各研究間統(tǒng)計學(xué)無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對照組相比，KPS評分分值顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=9.33，95%CI（7.26，11.40），P＜ 0.000 01]。

2.3.3 CD3+水平 有5個研究[8-9,12,15-16]報道了治療后情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P = 0.44，I2 = 0%，各研究間統(tǒng)計學(xué)無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對照組相比，可顯著提高CD3+水平，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=11.26，95% CI（10.40，12.11），P＜0.000 01]。

2.3.6 白細胞計數(shù) 有4個研究[8,10,14,16]報道了治療后WBC情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P＝0.21，I2 = 34%，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不顯著，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示治療組與對照組相比，WBC水平明顯提高，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.81，95%CI（1.49，2.13），P＜0.000 01]。

2.3.7 中性粒細胞計數(shù) 有3個研究[8,14,16]報道了治療后NEU情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P＝0.93，I2=0%，各研究間統(tǒng)計學(xué)無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示治療組與對照組相比，NEU水平明顯提高，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=2.23，95% CI（1.84，2.61），P＜0.000 01]。

2.4 偏倚方面 運用 RevMan 5.3 制作漏斗圖，對以上指標進行漏斗圖分析，結(jié)果都呈對稱的倒置漏斗圖，且呈現(xiàn)倒漏斗狀，表明發(fā)表偏倚較小。見圖1。

圖1 治療后2組水平比較漏斗圖

3 討論

本研究共納入9項近年來黃芪多糖聯(lián)合放療化療應(yīng)用于非小細胞肺癌治療的相關(guān)隨機對照試驗，對其進行匯總和分析。結(jié)果顯示：1）在療效方面，黃芪多糖聯(lián)合放療化療應(yīng)用于非小細胞肺癌，患者總有效率、生活質(zhì)量改善、KPS評分、等指標均優(yōu)于單純應(yīng)用放化療治療，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，說明黃芪多糖應(yīng)用于NSCLC輔助治療具有提高療效，增強患者免疫力的作用；2）在安全性方面，治療組在抑制放化療后白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)減少等不良反應(yīng)方面優(yōu)于對照組，說明黃芪多糖作為輔助治療手段能降低放化療的主要毒副作用。但只有1篇研究[14]提及無不良反應(yīng)，其余研究均未描述。

本研究在納入文獻中尚無多中心大型RCT，大部分試驗未詳細描述隨機方法，是否實施分配隱藏和盲法等不足，在一定程度上導(dǎo)致選擇性、實施、測量等各方面的偏倚。故目前尚需要多中心、大樣本、高質(zhì)量設(shè)計的隨機對照試驗來支持和印證本研究所得出的結(jié)果。

綜上所述，注射用黃芪多糖聯(lián)合放療化療作為NSCLC的輔助治療，在增強療效及免疫力，減少不良反應(yīng)等方面，優(yōu)于單純放化療方案。但本系統(tǒng)評價部分試驗方案設(shè)計不嚴謹，樣本量較少，導(dǎo)致上述結(jié)論存在一定偏倚。故還需設(shè)計嚴謹?shù)亩嘀行拇髽颖玖垦芯?，為指?dǎo)臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

參考文獻：

[1] ETTINGER D S, WOOD D E, AISNER D L, et al. Non-Small cell lung cancer, version 5.2017 clinical practice guidelines in oncology[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2017, 15(4):504-535.

[2]田曉剛,王小虎.非小細胞肺癌放療的研究進展[J].甘肅醫(yī)藥, 2012, 31(9):673-675.

[3]TORRE L A, SIEGEL R L, JEMAL A. Lung cancer statistics[J]. Advances in Experimental Medicine and Biology,2016, (893):1-19.

[4]DE M-f, MIGLIORINO M R, MANCUSO A, et al.Neoadjuvant strategies for non-small cell lung cancer[J]. I Supplementi di Tumori: Offi cial Journal of Società Italiana di Cancerologia...[et al.], 2004, 3(2):S49.

[5]胡毅,陶海濤.晚期非小細胞肺癌的藥物治療進展[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2014,11(6):329-333.

[6] ISHIKURA S. Optimal radiotherapy for non-small-cell lung cancer: current progress and future challenges[J]. General Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2012, 60(3):127-131.

[7]中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,1999.

[8]呂行,趙強,寧鵬,等.黃芪多糖對非小細胞肺癌放療期細胞免疫及血常規(guī)的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報, 2014, 20(9):35-37.

[9]孫芳,宋波,王燕虎,等.黃芪多糖聯(lián)合碘-125治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2014, 20(1):189-192.

[10]李小江,賈英杰,孫一予,等.注射用黃芪多糖聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效觀察[J].中國腫瘤臨床,2008, 35(16):919-921.

[11]李穗華.黃芪多糖注射液對Ⅱ-Ⅲ期非小細胞肺癌放療患者免疫功能影響研究[J].實用中醫(yī)藥雜志, 2016,32(4):296-297.

[12]王永海,邢建群,寇麗春.黃芪多糖對非小細胞肺癌放療患者免疫功能的影響[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2015,31(3):554-555, 634.

[13]王美閣.黃芪多糖對非小細胞肺癌患者免疫功能的影響[J].光明中醫(yī), 2017, 32(3):335-337.

[14]秦海燕,牛道立,蔣昌斌,等.注射用黃芪多糖聯(lián)合三維適形放療治療老年肺癌臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2009, 36(24):1401-1403.

[15]袁力.黃芪多糖注射液對非小細胞肺癌患者免疫功能的影響[J].海峽藥學(xué), 2015, 27(8):134-135.

[16]陳卓,于衛(wèi)江.注射用黃芪多糖對非小細胞肺癌放療的作用及對機體免疫的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志, 2013,19(6):309-313.