張　揚，黃宗瑤，曾力楠，黃　亮，汪志凌，陳　哲，米　雪,4，張伶俐#

(1.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部，四川 成都　610041； 2.四川大學華西第二醫(yī)院循證藥學中心，四川 成都610041； 3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都　610041； 4.四川大學華西臨床醫(yī)學院，四川 成都　610041； 5.四川大學華西第二醫(yī)院兒科，四川 成都　610041)

腹瀉是一種消化道綜合征，是多病因、多因素引起的嬰幼兒常見病，臨床主要表現為大便次數增多且大便性狀改變，呈稀便、水樣便、黏液便或膿血便，可伴有發(fā)熱、嘔吐及腹痛，重者可出現水、電解質及酸堿平衡紊亂和全身中毒癥狀[1]。其發(fā)病機制多為各種致病因素導致腸道分泌增多或腸道吸收減少或腸道功能紊亂[2]。遷延性和慢性腹瀉常伴有營養(yǎng)不良、貧血、免疫功能低下及生長發(fā)育遲緩等并發(fā)癥，嚴重影響嬰幼兒健康，甚至導致患兒死亡[3]。世界衛(wèi)生組織指出，腹瀉是導致5歲以下兒童死亡的第2位病因，每年約有150萬兒童死于該病[4]。目前，嬰幼兒腹瀉病的治療原則有：繼續(xù)喂養(yǎng)，包括調整飲食和加強營養(yǎng)；減輕胃腸道負擔；預防和糾正脫水；加強護理；防止并發(fā)癥產生。治療方法主要為補液、營養(yǎng)維持、抗感染、糾正電解質紊亂和酸堿失衡、生物治療及合理使用止瀉藥[5]。預防和治療脫水是嬰幼兒腹瀉治療的關鍵環(huán)節(jié)，在治療病因的同時止瀉、防止脫水十分重要，但該病的某些病因目前尚無特殊有效治療方法，故止瀉治療顯得頗為關鍵。鑒于氯丙嗪有抗分泌作用[6]，且對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、炭疽桿菌及白色念珠菌有較強抗菌活力[7]，臨床實踐中將其用作抗分泌藥治療嬰幼兒感染性腹瀉，有關研究證實了其在常規(guī)治療基礎上輔助治療嬰幼兒腹瀉的有效性和安全性[8-22]，表明其能作為輔助治療嬰幼兒腹瀉的有力手段。然而，氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉的療效及安全性尚未見系統(tǒng)評價，且臨床上氯丙嗪治療嬰幼兒腹瀉仍屬于超說明書用藥范疇，尚缺乏循證用藥證據[23]。本研究采用文獻薈萃(Meta)分析方法，系統(tǒng)評價了氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉的療效及安全性，以期為臨床實踐提供循證醫(yī)學證據。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標準

1.1.1研究類型：公開發(fā)表的氯丙嗪在常規(guī)治療基礎上輔助治療嬰幼兒腹瀉的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；語種限制為中英文。

1.1.2研究對象：根據《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》[24]的標準，依據大便次數增多和性狀改變，確診為腹瀉，且年齡≤3歲的嬰幼兒；國籍、性別和種族不限。

1.1.3干預措施：所有患者均給予補液、補充電解質及糾正酸中毒等常規(guī)治療。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎上加用氯丙嗪；對照組僅采用常規(guī)治療或加用其他抗菌藥物，如慶大霉素或氨芐西林或復方磺胺甲唑等。所有納入研究的受試者病程≤7 d。

1.1.4結局指標：主要指標包括有效率、平均治愈時間、平均退熱時間和治療相關不良事件發(fā)生率。

1.1.5排除標準：不能獲得摘要或全文的文獻；無法準確提取數據的研究；重復發(fā)表的研究及結局指標不一致的研究；以成人為研究對象的研究及氯丙嗪聯合其他藥物治療嬰幼兒腹瀉的研究。

1.2　文獻檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)及萬方數據庫(WanFang)等中英文數據庫，檢索時間為建庫至2017年2月。中文檢索詞為“腹瀉”“急性胃腸炎”“氯丙嗪”“阿米那嗪”“氯普嗎嗪”及“氯硫二苯胺”；英文檢索詞為“chlorpromazine”“wintermin”“actargil”“aminazine”“diarrhea”及“acute gastroenteritis”。此外，手工檢索其他相關雜志、會議論文等資料，同時與原文作者取得聯系以獲取以上檢索未發(fā)現的相關信息，若作者也無法提供研究中的相關信息，根據Cochrane手冊相關標準和規(guī)定進行缺失數據處理[25]。

1.3　文獻篩選與資料提取

由2名研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇分歧，雙方討論解決，必要時請第三方仲裁。文獻篩選首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取的主要內容包括：納入研究的基本信息，包括作者、發(fā)表年份等；納入研究的基本特征，包括各組的樣本量、年齡及病程等；干預措施和療程；結局指標及數值；偏倚風險評價的關鍵要素。

1.4　納入研究的偏倚風險評價

由2名研究人員獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險采用Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具進行評價。

1.5　統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數差(mean difference，MD)為效應指標，計數資料采用比值比(risk ratio，RR)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。采用卡方檢驗判斷各研究結果間的異質性(檢驗水準為α=0.05)，同時結合I2定量判斷異質性的大小。對無統(tǒng)計學異質性的研究采用固定效應模型合并分析，存在統(tǒng)計學異質性的研究采用隨機效應模型合并分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。繪制倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2　結果

2.1　文獻檢索結果

初檢出相關文獻382篇，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入14篇文獻[8-18，20-22]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2　納入文獻的基本特征

納入文獻均為中文文獻，涉及患兒1 893例，其中觀察組患兒1 002例，對照組患兒891例；年齡為1個月～3歲；氯丙嗪劑量為1次0.5～1.0 mg/kg，1日1或2次；療程為3～7 d；疾病類型方面，患兒均有不同程度的發(fā)熱、嘔吐及大便呈水樣等癥狀；觀察組與對照組患兒在性別、年齡及病程等基線資料方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

圖1　文獻篩選流程圖Fig 1　Flow chart of literature screening

表1　納入文獻的基本特征Tab 1　Basic information of involved studies

注：①有效率；②平均治愈時間；③平均退熱時間；④治療相關不良事件發(fā)生率；“—”表示無相關數據

Note：①effective rate；②average cure time；③average fever regression time；④incidences of adverse drug reactions； “—” represents unrelated data

2.3　納入研究的偏倚風險評價

納入的14個RCT均提及“隨機”，但均未對具體隨機方法進行描述；均未報道是否實施隱藏和盲法分配方案，故不能排除選擇性偏倚和測量性偏倚的可能性；均未報道失訪，故結局數據完整；均未報道臨床試驗注冊，故不清楚是否存在選擇性報告；基線資料差異均無統(tǒng)計學意義，故未發(fā)現其他偏倚來源。

2.4　Meta分析結果

2.4.1有效率：13篇文獻報告了有效率[8-10，12-22]，共1 723例患兒，因氯丙嗪的給藥途徑分為肌內注射和口服，且對照組分為抗菌藥物對照組和空白對照組，故進行亞組分析。(1)9篇文獻[8-10，13-14，16-18，22]中，451例患兒在常規(guī)治療(補液等)基礎上采用肌內注射氯丙嗪，451例患兒只進行常規(guī)治療。各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P=0.01，I2=58%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患兒的有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.42，95%CI=1.27～1.59，P<0.05)，見圖2。(2)3篇文獻[10，12，15]中，145例患兒在常規(guī)治療基礎上采用肌內注射氯丙嗪，119例患兒在常規(guī)治療基礎上加用抗菌藥物(慶大霉素或氨芐西林或復方磺胺甲唑)。各研究間有統(tǒng)計學異質性(P=0.06，I2=64%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患兒的有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.33，95%CI=1.00～1.78，P<0.05)，見圖2。(3)2篇文獻[20-21]中，336例患兒在常規(guī)治療基礎上口服氯丙嗪，221例患兒在常規(guī)治療基礎上加用抗菌藥物(慶大霉素或其他抗菌藥物)。其中1篇文獻中觀察組和對照組均全部有效，無法評估其異質性，但因所有研究之間的異質性較嚴重(P<0.05，I2=94%)，故對該亞組仍采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患兒的有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.30，95%CI=0.45～3.75，P<0.05)，見圖2。(4)總體而言，使用氯丙嗪的觀察組患兒的有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.39，95%CI=1.16～1.68，P<0.05)，見圖2。

圖2　納入研究的3個亞組有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis on comparison of effective rate among 3 involved subgroups

2.4.2平均治愈時間：10篇文獻[8-9，11-12，15，17-18，20-22]報告了腹瀉的平均治愈時間，共1 538例患兒。同前，進行亞組分析。(1)6篇文獻[8-9，11，17-18，22]中，381例患兒在常規(guī)治療(補液等)基礎上采用肌內注射氯丙嗪，389例患兒只進行常規(guī)治療。各研究間有統(tǒng)計學異質性(P=0.003，I2=72%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患兒平均治愈時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.32，95%CI=-1.52～-1.12，P<0.05)，見圖3。(2)2篇文獻[12，15]中，117例患兒在常規(guī)治療基礎上采用肌內注射氯丙嗪，96例患兒在常規(guī)治療基礎上加用抗菌藥物(慶大霉素或氨芐西林或復方磺胺甲唑)。各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.65，I2=0)，本應采用固定效應模型進行效應分析，但考慮到另外2個亞組異質性大，故對3個亞組均采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患兒平均治愈時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.11，95%CI=-2.02～-0.20，P<0.05)，見圖3。(3)2篇文獻[20-21]中，336例患兒在常規(guī)治療基礎上口服氯丙嗪，219例患兒在常規(guī)治療基礎上加用抗菌藥物(慶大霉素或其他抗菌藥物)。各研究間有統(tǒng)計學異質性(P<0.05，I2=81%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患兒平均治愈時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.51，95%CI=-2.10～-0.91，P<0.05)，見圖3。

2.4.3平均退熱時間：5篇文獻[9，18，20-22]報告了平均退熱時間，共796例患兒。同前，進行亞組分析。(1)3篇文獻[9，18，22]中，121例患兒在常規(guī)治療(補液等)基礎上采用肌內注射氯丙嗪，120例患兒只進行常規(guī)治療。各研究間有統(tǒng)計學異質性(P<0.05，I2=71%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患兒平均退熱時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.97，95%CI=-1.50～-0.44，P<0.05)，見圖4。(2)2篇文獻[20-21]中，336例患兒在常規(guī)治療基礎上口服氯丙嗪，219例患兒在常規(guī)治療基礎上加用抗菌藥物(慶大霉素或其他抗菌藥物)。各研究間有統(tǒng)計學異質性(P<0.05，I2=98%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患兒平均退熱時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.26，95%CI=-2.26～-0.25，P<0.05)，見圖4。

2.4.4不良反應：僅4篇文獻[8-9，12，18]報告，個別患兒用藥后出現煩躁譫語或輕度嗜睡癥狀，偶有患兒出現面色蒼白，并均于24 h內恢復，站立時均未出現昏厥及低血壓，且未發(fā)現其他嚴重不良反應；6篇文獻[10，13，17，20-22]報告未見不良反應發(fā)生；其余4篇文獻[11，14-16]均未報告不良反應。

2.5　發(fā)表偏倚

以有效率為指標，繪制倒漏斗圖。結果顯示，各研究在倒漏斗圖兩側分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖3　納入研究的3個亞組平均治愈時間比較的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis on comparison of average cure time among 3 involved subgroups

圖4　納入研究的2個亞組平均退熱時間比較的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis on comparison of average fever regression time between 2 involved subgroups

圖5　有效率的倒漏斗圖Fig 5　Inverted funnel plot of effective rate

3　討論

本研究結果提示，氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉，在有效率、平均治愈時間和平均退熱時間方面均較抗菌藥物組和僅采用常規(guī)治療的對照組存在優(yōu)勢。納入的14篇文獻中，其中4篇報告了不良反應，多為輕微鎮(zhèn)靜作用，且當嬰幼兒呈現輕微嗜睡時，有利于患兒充分休息，有利于治療(如補液)的順利進行。

本研究的局限性：第一，納入研究均為單中心研究，缺乏多中心研究；第二，納入研究大多數為常規(guī)治療作為對照，缺乏合理的安慰劑對照，抗菌藥物對照組中抗菌藥物的使用較為隨機(包括慶大霉素、氨芐西林和復方磺胺甲唑)；第三，絕大多數研究均未進行臨床試驗注冊，尚不明確是否存在選擇性報告的風險；第四，氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉的研究在平均治愈時間和平均退熱時間的Meta分析中，異質性較大，敏感性分析顯示結果穩(wěn)定，其異質性的主要原因可能為基礎疾病、治療方案及研究設計的差異。

基于當前研究證據，氯丙嗪有抗分泌、抗菌作用，同時具有鎮(zhèn)靜止吐作用，能夠有效地進行病因和癥狀的雙向治療，較傳統(tǒng)療法起效快，與傳統(tǒng)療法有協同作用，可減少補液量，縮短病程；用于嬰幼兒腹瀉時用量小，用藥時間短，在輔助治療嬰幼兒腹瀉方面存在優(yōu)勢，長期臨床觀察未見嚴重不良反應，具有推廣應用價值。但因國內外缺乏高質量大規(guī)模的隨機、雙盲、對照試驗，故氯丙嗪輔助治療嬰幼兒腹瀉的療效和安全性尚需進一步評價。

[致謝：教育部長江學者創(chuàng)新團隊基金(No.IRT0935)；國際合理用藥網絡中國中心組高風險用藥人群藥物管理組]

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