榮秀梅，王甦

（北京市中關(guān)村醫(yī)院腫瘤科，北京 100190）

馬來(lái)酸桂哌齊特注射液具有鈣通道阻滯劑作用，用于心腦血管疾病及外周血管疾病患者可有效改善血液循環(huán)，且對(duì)患者血壓無(wú)明顯影響，目前廣泛應(yīng)用于臨床各科室。但醫(yī)生及患者對(duì)其不良反應(yīng)重視不足，故本文特報(bào)道此例病案。

1 病例描述

患者，81歲，男性，主因間斷腹痛、排黑便3個(gè)月，再發(fā)1天入院，既往高血壓、下肢動(dòng)脈粥樣硬化伴狹窄、慢性支氣管炎病史，否認(rèn)肝炎結(jié)核病史，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史，入院查體：體溫36.5℃，血壓130/70 mmHg，神清，體形消瘦，輕度貧血貌，周身皮膚黏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平坦，未見(jiàn)靜脈曲張，未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波，劍下輕壓痛，余無(wú)壓痛反跳痛，腸鳴音4次/分，雙下肢不腫。輔助檢查：便常規(guī)：潛血陽(yáng)性；血常規(guī)示：白細(xì)胞5.5×109/L，血紅蛋白93g/L，血小板330×109/L，中性粒細(xì)胞2.2×109/L；凝血示：D二聚體0.92 mg/L，凝血酶原活動(dòng)度74%，余未見(jiàn)異常；生化全項(xiàng)：白蛋白33 g/L，余正常。入院診斷：①胃十二指腸潰瘍，上消化道出血，輕度貧血；②慢性支氣管炎；③高血壓病3級(jí) 高危；④下肢動(dòng)脈粥樣硬化伴狹窄；⑤低蛋白血癥。入院后暫禁食水，補(bǔ)液、泮托拉唑抑酸、吉法酯保護(hù)胃黏膜、絡(luò)活喜降壓對(duì)癥治療，入院后第4天患者未再有腹痛、大便轉(zhuǎn)為黃色，恢復(fù)低鹽低脂飲食。并予加用馬來(lái)酸桂哌齊特（北京四環(huán)制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061204）320 mg/d靜滴，改善下肢動(dòng)脈循環(huán)，入院后第5天患者訴頭痛，程度可忍受，入院第6天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高為39℃，無(wú)明顯咳嗽咳痰，無(wú)咽痛，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)尿頻尿急，急查血常規(guī)示：白細(xì)胞1.6×109/L，血紅蛋白92 g/L，血小板286×109/L，中性粒細(xì)胞0.56×109/L。，追問(wèn)患者既往無(wú)靜滴馬來(lái)酸桂哌齊特史，此次應(yīng)用1天后出現(xiàn)頭痛，2天后出現(xiàn)白細(xì)胞減少、發(fā)熱、結(jié)合藥品說(shuō)明書，考慮為藥物不良反應(yīng)，立即停用，并予吉粒芬150μg皮下注射升白細(xì)胞，第7天復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞18.3×109/L，血紅蛋白89 g/L，血小板240×109/L，中性粒細(xì)胞2.97×109/L?；颊呶丛儆邪l(fā)熱、頭痛，停藥1周后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.8×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板273×109/L，中性粒細(xì)胞2.01×109/L。

2 討論

馬來(lái)酸桂哌齊特注射液為高選擇性鈣通道拮抗藥，能顯著擴(kuò)張腦血管、冠狀血管和周圍血管，對(duì)血壓及脈搏影響較小，目前廣泛用于心腦血管病和周圍血管疾病[1]。本患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化伴狹窄，藥用馬來(lái)酸桂哌齊特改善下肢血液循環(huán)。但是患者應(yīng)用1天后出現(xiàn)白細(xì)胞減少、頭痛、發(fā)熱，停藥后癥狀緩解，白細(xì)胞恢復(fù)正常?；颊咄瑫r(shí)還應(yīng)用泮托拉唑、絡(luò)活喜、吉法酯，前兩者說(shuō)明書不良反應(yīng)亦可有頭痛、白細(xì)胞減少，但為住院期間全程應(yīng)用，從時(shí)間窗分析可排除，故考慮癥狀為馬來(lái)酸桂哌齊特不良反應(yīng)，此藥臨床應(yīng)用較廣泛，有報(bào)道分析10 830病例應(yīng)用不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高為神經(jīng)系統(tǒng)，其次為皮膚及消化系統(tǒng)，其中白細(xì)胞減少192例，嚴(yán)重者白細(xì)胞0.25×109/L，病情兇險(xiǎn)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)11 665臨床病例中發(fā)生肝腎功能損害分別為0.87%和1.45%[3]，其他個(gè)案報(bào)道如過(guò)敏，肉眼血尿，胸悶，寒戰(zhàn)，高熱[4]，而本患者不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、白細(xì)胞減少，文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。就本患者思考如下：①目前認(rèn)為頭痛為鈣通道阻滯劑擴(kuò)張腦血管導(dǎo)致[4]，本患者長(zhǎng)期應(yīng)用絡(luò)活喜未有頭痛，應(yīng)用馬來(lái)酸桂哌齊特后頭痛可能與其腦血管高選擇性相關(guān)，若其對(duì)外周血管作用相對(duì)小，則其對(duì)外周動(dòng)脈狹窄癥狀改善療效可能不理想，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究論證。②是否可以用一元論分析：即粒細(xì)胞減少繼發(fā)感染引發(fā)發(fā)熱、頭痛，有研究報(bào)道16例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中均有發(fā)熱（包括血小板減少2例）[5]，本患者停藥后未再有發(fā)熱，亦無(wú)發(fā)熱以外感染表現(xiàn)，且頭痛先于發(fā)熱發(fā)生，故考慮發(fā)熱、頭痛、白細(xì)胞減少為獨(dú)立的不良反應(yīng)，提示此種情況應(yīng)用抗生素需謹(jǐn)慎。③有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為白細(xì)胞減少為桂哌齊特哌嗪環(huán)的氮遇氧生成桂哌齊特氮氧化物有關(guān)[6]，這就要求生產(chǎn)、運(yùn)輸、應(yīng)用保證其穩(wěn)定性，臨床中對(duì)配液及輸液要嚴(yán)格管理。④臨床應(yīng)用中注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)，肝腎功能，警惕有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚不良反應(yīng)，對(duì)于體質(zhì)虛弱、有白細(xì)胞減少病史者慎用。

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