譚子虎，柳弘漢，潘海松，宋 陽(yáng)，羅遠(yuǎn)超

(1.湖北省中醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 434000；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 434000；3.湖北省中醫(yī)院放射科，湖北 武漢 434000)

老年期癡呆是指65歲以上老年人出現(xiàn)的持續(xù)認(rèn)知功能下降疾病，表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算能力、思維能力、語(yǔ)言能力、定向力和情感的障礙以及人格的改變，患者常伴有日常生活能力的下降[1]，給社會(huì)和家庭造成了巨大的負(fù)擔(dān)。臨床上老年期癡呆，主要包括血管性癡呆(vascular dementia, VD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和混合型癡呆。西醫(yī)一般認(rèn)為AD和VD具有不同的發(fā)病過程和病理基礎(chǔ)，一般作為獨(dú)立疾病的研究,但二者在發(fā)病和治療中又存在諸多共性[2]。中醫(yī)學(xué)研究表明，VD和AD在癥狀、病因、病機(jī)上有諸多相似之處。故本研究以老年期癡呆為研究對(duì)象，運(yùn)用磁共振波譜技術(shù)(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)聯(lián)合神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià)的方法，觀察加減薯蕷丸對(duì)老年期癡呆不同種類、同一中醫(yī)證型的療效。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition, DSM-Ⅳ)中癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。②VD的診斷按照美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)制定的很可能VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。③AD的診斷參照2011年美國(guó)國(guó)立衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)制定的很可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。④中醫(yī)腎精虧虛證診斷參照2002年版《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]中證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷符合腎精虧虛證。主癥：智能減退，腰膝酸軟，倦怠思臥；次癥：表情呆板，思維遲鈍，善驚易恐，腦轉(zhuǎn)耳鳴，步履沉重，行走艱難，小便失禁，大便自遺等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②老年期癡呆患者，臨床癡呆評(píng)定量表[7]評(píng)分為1～2分；③年齡65～85歲；④老年期癡呆患者，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)評(píng)分，文盲者M(jìn)MSE評(píng)分≤19，小學(xué)文化者M(jìn)MSE評(píng)分≤22，中學(xué)或以上文化者M(jìn)MSE評(píng)分≤24；⑤健康老年人為與老年期癡呆患者相匹配的，無認(rèn)知功能受損的受試者；⑥受試者及監(jiān)護(hù)人愿意參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有匹克病、帕金森病、亨廷頓病等能夠引起認(rèn)知功能下降的其他疾病者；②伴有嚴(yán)重的失語(yǔ)、失用或伴有精神癥狀，影響研究過程者；③合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、內(nèi)分泌及造血系統(tǒng)疾病者；④對(duì)本研究用藥過敏者。

1.4 一般資料 選擇來源于湖北省中醫(yī)院2015年12月至2017年4月門診部及住院部符合納入標(biāo)準(zhǔn)的VD患者和AD患者各20例。在實(shí)驗(yàn)過程中，VD組脫落2例，AD組脫落3例。另外從湖北省中醫(yī)院周邊社區(qū)，納入健康老年人20例作為對(duì)照組。VD組：女8例，男12例；年齡(69.65±4.40)歲；受教育年限(9.85±2.37)年。AD組：女10例，男10例；年齡(71.35±4.70)歲；受教育年限(10.10±2.55)年。對(duì)照組：女10例，男10例；年齡(70.00±5.05)歲；受教育年限(9.95±2.52)年。3組受試者性別、年齡、受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=0.54，P=0.77；年齡：F=0.72，P=0.49；受教育年限：F=0.05，P=0.95)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 老年期癡呆患者，在針對(duì)其他原有疾病治療基礎(chǔ)上，口服加減薯蕷丸(由山藥、熟地黃、制何首烏、黨參、白芍、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、石菖蒲、川芎、炒白術(shù)、茯苓、杜仲、枸杞子、五味子共14味中藥煎液濃縮而成)，每次溫服15 mL，早晚各1次，共服用12周。該藥由湖北省中醫(yī)院藥事部制劑中心制備，制成合劑。對(duì)照組不予加減薯蕷丸服用。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 神經(jīng)心理學(xué)及生活能力評(píng)價(jià) 采用MMSE評(píng)估認(rèn)知功能，采用日常生活能力量表(activities of daily living, ADL)[7]評(píng)估生活活動(dòng)能力，由不同的研究人員于治療前后各記錄1次。

2.2.2 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 采用癡呆證候分型量表(syndrome differentiation scale for dementia, SDSD)[8]，由不同的研究員在治療前后各觀察記錄1次，計(jì)算中醫(yī)證候得分。

2.2.3 磁共振波譜檢查 所有納入的受試者干預(yù)前及老年期癡呆患者干預(yù)后各進(jìn)行1次1H-MRS檢查(采用GE Signa 1.5T掃描儀，采用標(biāo)準(zhǔn)8通道頭顱線圈)。①所有受試者先行常規(guī)MRI掃描(橫軸位T1WI:TR/TE=2 000/20.1 ms；T2WI:TR/TE=3 500/104 ms；視野(fov)240 mm×240 mm，層厚5 mm，層距1.25 mm)。②1H-MRS掃描：所有受試者均在12:00-14:00內(nèi)進(jìn)行1H-MRS掃描，以排除生物節(jié)律干擾[9]。以橫軸位T2WI為定位像，采用二維多體素波譜成像采集方式，選擇點(diǎn)分辨自旋回波序列。感興趣區(qū)選擇雙側(cè)額葉，避開病灶及骨質(zhì)、腦脊液等結(jié)構(gòu)。儀器自動(dòng)勻場(chǎng)、抑水后開始掃描。掃描參數(shù)：TR/TE/NEX=1 000 ms/144 ms/1，矩陣(MS)=18×18，采集時(shí)間為328 s。 ③數(shù)據(jù)處理：掃描完成后，初級(jí)數(shù)據(jù)由自帶工作站經(jīng)傅立葉轉(zhuǎn)換獲得波譜圖像。測(cè)定N-乙酰天門冬氨酸(N-aspart-acetyl，NAA)、膽堿復(fù)合物(choline，Cho)、肌酸(creatine，Cr)等的峰下面積，自動(dòng)計(jì)算NAA/Cr及Cho/Cr比值。全部數(shù)值選取皆由同一名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。

2.2.4 安全性指標(biāo) 包括血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖，在治療前后各檢查1次。

3 結(jié)果

3.1 3組治療前后MMSE、SDSD、ADL評(píng)分比較 VD組和AD組治療前MMSE、SDSD評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療前ADL評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，VD組和AD組治療前MMSE評(píng)分均明顯下降(P<0.05)，SDSD、ADL評(píng)分明顯上升(P<0.05)。與治療前比較，VD組和AD組治療后MMSE、SDSD評(píng)分均明顯改善(P<0.05)，ADL評(píng)分未見明顯改善(P>0.05)。AD組、VD組治療前后MMSE、SDSD、ADL評(píng)分差值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

3.2 3組顱腦磁共振波譜比較 與對(duì)照組比較，VD組和AD組治療前左右額葉NAA/Cr和Cho/Cr均發(fā)生明顯變化(P<0.05)；VD組右側(cè)額葉NAA/Cr明顯低于AD組(P<0.05)。與治療前比較，VD組和AD組左右額葉NAA/Cr均顯著上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而左右額葉Cho/Cr的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；AD組、VD組治療前后左右額葉NAA/Cr、Cho/Cr差值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 3組治療前后MMSE、SDSD、ADL評(píng)分比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

表2 3組左右額葉NAA/Cr、Cho/Cr比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與VD組比較，#P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

3.3 不良反應(yīng)觀察 VD組和AD組患者在治療過程中均未見不良反應(yīng)，治療前后安全性指標(biāo)均未見異常改變。

4 討論

VD和AD都以認(rèn)知功能下降為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)雖然對(duì)老年期癡呆并無專門的論述，但其散見于“呆病”“癡呆”“文癡”“善忘”等病證中。早在《素問·調(diào)經(jīng)論》就有“血并于下，氣并于上，亂而善忘”，從氣血逆亂和臟腑功能減退來討論本病。后世醫(yī)家逐步完善了對(duì)癡呆的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為情志不暢、腎精不足、脾胃虛弱、痰濁蒙竅、瘀血阻絡(luò)是導(dǎo)致癡呆的主要病因病機(jī)。

現(xiàn)代研究通過流行病學(xué)調(diào)查和文獻(xiàn)分析，同樣認(rèn)為腎虛、痰濁、血瘀是VD和AD的共同基本病機(jī)，腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡(luò)證是癡呆的典型證候[10]。

這些相同的癥狀、相同的病因病機(jī)、相同的證型是老年期癡呆異病同治的理論基礎(chǔ)。

《辨證錄》曰：“不去填腎中之精，則血雖驟生，而精乃常涸，但能救一時(shí)之善忘，而不能冀長(zhǎng)年之不忘也?！蹦I中精氣的充盈與否影響人體的生長(zhǎng)發(fā)育和衰老。“腎為先天之本，腎藏精生髓，上充于腦，腦為髓?！笔侵嗅t(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論對(duì)腎腦之間生理聯(lián)系的認(rèn)識(shí)。

痰是機(jī)體內(nèi)水液代謝異常的病理性產(chǎn)物。瘀血是離經(jīng)之血或是血流不暢，運(yùn)行受阻，郁積于經(jīng)脈或臟腑之血。唐容川《血證論》曰：“須知痰水之壅，由瘀血使然。”臟腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行不利，津液輸布不調(diào)，瘀阻脈絡(luò)亦可導(dǎo)致血瘀。因此痰瘀二者常相互影響，易致痰瘀同病。

加減薯蕷丸由山藥、熟地黃、制何首烏、黨參、白芍、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、石菖蒲、川芎、炒白術(shù)、茯苓、杜仲、枸杞子、五味子共14味藥物組成。既往研究[11]表明，加減薯蕷丸可以有效提高非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment of none dementia，VCIND)患者的認(rèn)知功能水平及改善其伴隨癥狀，且對(duì)腎精虧虛、瘀血阻絡(luò)、痰濁阻竅三型VD患者的認(rèn)知功能都有改善。本研究表明，加減薯蕷丸對(duì)輕、中度老年期癡呆患者的認(rèn)知功能具有改善作用，且對(duì)于AD和VD患者改善程度無明顯差異。另一方面，其可以改善老年期癡呆患者的伴隨癥狀，兩組間改善程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，其未能明顯改善患者ADL評(píng)分，特別是對(duì)于VD患者，可能是因?yàn)閂D患者腦卒中所致的肢體功能下降導(dǎo)致的。

方中熟地黃、何首烏、五味子、杜仲、枸杞子填精益髓、養(yǎng)血滋陰，針對(duì)本病腎精虧虛的根本病機(jī)。脾胃為后天之本，水谷之精依賴脾胃的運(yùn)化，患者脾胃虛弱，運(yùn)化不利，腦竅失于氣血津液的濡養(yǎng)。方中黨參、炒白術(shù)、茯苓、山藥健脾益氣，一方面使氣血得以化生，濡養(yǎng)腦竅；另一方面使脾運(yùn)濕化，生痰乏源。瘀血和痰濁是VD的另外兩大病機(jī)，川芎、當(dāng)歸、白芍補(bǔ)血活血；石菖蒲、遠(yuǎn)志化痰寧心開竅。全方補(bǔ)腎健脾填精為主，兼以活血化痰開竅，補(bǔ)瀉兼施，相得益彰，共奏扶正祛邪之功。

1H-MRS是利用磁共振原理及化學(xué)位移作用進(jìn)行的一系列特定化合物定性定量分析的一種方法。一般認(rèn)為在不同代謝條件下Cr總量是恒定的，因此，可將其作為參照波峰進(jìn)行比較。NAA主要在神經(jīng)細(xì)胞線粒體內(nèi)合成,存在于神經(jīng)細(xì)胞胞體及其軸突內(nèi),一般認(rèn)為可以反映神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量和功能狀態(tài)[12]。本研究結(jié)果表明，治療前AD和VD患者的NAA/Cr值較對(duì)照組均明顯下降，與大多數(shù)研究結(jié)果相同，提示AD和VD都存在一定程度的神經(jīng)細(xì)胞丟失。而AD與VD患者NAA/Cr值下降程度是否不同，不同研究的結(jié)果存在差異。郭忠偉等[13]研究表明，在前后扣帶回，AD與VD患者NAA/Cr值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳雙慶等[14]以側(cè)腦室旁白質(zhì)為研究對(duì)象，結(jié)果表明AD與VD患者NAA/Cr值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而WATANABE等[15]研究表明，VD患者在白質(zhì)區(qū)NAA較AD患者下降更明顯。本研究顯示，在右側(cè)額葉VD組較AD組下降更明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在左側(cè)額葉下降程度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究結(jié)果值得進(jìn)一步探索。

有學(xué)者認(rèn)為，因?yàn)?H-MRS可重復(fù)性高,檢查結(jié)果相對(duì)可靠,所以采用1H-MRS檢測(cè)NAA，用于藥物療效的監(jiān)測(cè)[16]。本研究也嘗試把NAA/Cr值作為指標(biāo)之一。經(jīng)過12周加減薯蕷丸治療后，AD組和VD組患者雙側(cè)額葉NAA/Cr值均見顯著上升，提示加減薯蕷丸改善老年期癡呆患者認(rèn)知功能可能與促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)有關(guān)。但兩組患者治療前后NAA/Cr差值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與兩組量表改善程度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相吻合。

Cho主要由游離膽堿、甘油磷酸膽堿及磷酸膽堿組成，反映腦內(nèi)總膽堿量。VD患者1H-MRS檢查Cho/Cr值的變化存在爭(zhēng)議。本研究發(fā)現(xiàn)，在雙側(cè)額葉白質(zhì)，VD和AD患者Cho/Cr值較對(duì)照組明顯上升，而兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與部分研究結(jié)果相同[17]。但也有研究表明Cho/Cr值與正常人群的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如丁萍等[18]研究表明，在雙側(cè)顳頂葉VD、AD與正常者Cho/Cr值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能是因?yàn)镃ho波峰是多種物質(zhì)復(fù)合的產(chǎn)物，在老年期癡呆不同時(shí)期，各物質(zhì)含量波動(dòng)造成的，需要進(jìn)一步的探索。

本研究采用1H-MRS聯(lián)合神經(jīng)心理學(xué)量表，評(píng)價(jià)加減薯蕷丸對(duì)老年期癡呆患者的治療效果。結(jié)果表明，加減薯蕷丸能夠安全有效地改善老年期癡呆患者的認(rèn)知功能，對(duì)于AD和VD患者，其認(rèn)知功能改善程度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其作用機(jī)制可能與促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)有關(guān),值得進(jìn)一步探索。

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