鄢 龍，傅 晶，吳 莉，馮權(quán)武，尹傳奇

武漢工程大學化學與環(huán)境工程學院，湖北 武漢 430205

Abemaciclib，化學名為 N-［5-［（4-乙基-1-哌嗪）甲基］2-吡啶基］-5-氟-4-［4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基］-2-嘧啶胺。作為細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6特異性抑制劑，abemaciclib對乳腺癌HER2陰性的晚期或復(fù)發(fā)乳腺癌的治療獲得了美國食品藥物管理局（FDA）“突破性藥物”認證［1-2］。2017年9月28日，F(xiàn)DA批準禮來公司的乳腺癌新藥abemaci?clib（商品名 Verzenio）上市［3］，因而對該藥物合成工藝的探索具有很大的應(yīng)用價值。

Abemaciclib的合成路線［4-5］主要包括路線1以6-氨基煙酸乙酯和3，5-二氟-4-氨基苯乙酮為原料，經(jīng)十一步反應(yīng)合成，總收率是11.0%。該路線在反應(yīng)過程中使用LiAlH4，具一定的危險性，工藝過于繁瑣，工業(yè)化所需的成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；路線2以6-溴-3-吡啶甲醛和2，6-二氟苯胺為原料，經(jīng)8步反應(yīng)合成，總收率是15.4%。該路線在反應(yīng)過程中使用NaH，具一定的危險性，不易于工業(yè)化生產(chǎn)；路線3以4-溴-2，6-二氟苯胺為原料合成中間體 6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑，該中間體繼續(xù)與6-氨基-3-吡啶甲醛和N-乙基哌嗪反應(yīng)合成abemaci?clib，總收率為20.0%。但中間體與N-乙基哌嗪易發(fā)生副反應(yīng)，分離困難；路線4以N-乙基哌嗪和6-溴-3-吡啶甲醛為原料反應(yīng)合成中間體5-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基吡啶-2-胺，再與路線3的中間體 6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑偶聯(lián)合成abemaciclib，總收率為25.0%（見圖1）。

圖1 abemaciclib的合成路線Fig.1 Synthetic route of abemaciclib

綜上所述，考慮到反應(yīng)輔料的安全性及易于工業(yè)化的要求，本研究選擇在合成路線4的基礎(chǔ)上，對相關(guān)合成和分離條件進行優(yōu)化，使反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物易分離純化和收率更高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為國產(chǎn)市售分析純。氮氣（體積分數(shù)98%）（武漢祥云公司）。

RY-1型熔點測試儀（天津天光光學儀器有限公司）；DPX 300核磁共振儀（德國Bruker公司）；5975C型氣-質(zhì)聯(lián)用儀（美國安捷倫科技有限公司）；LC-20AT型高效液相色譜儀（HPLC，日本島津公司）。

檢測方法：每次取10 mg，用甲醇稀釋到需要濃度。然后用一個干凈的注射器連接一個0.22 μm的筒式過濾器過濾樣品進樣。流速為2 mL/min，測量波長為254 nm。梯度洗脫。

1.2 實驗過程

1.2.1 異丙基乙酰胺（1）的合成 先將85.0 mL（1.0 mol）異丙胺、138.4 mL（1.0 mol）三乙胺和200 mL乙酸乙酯，加入至1 000 mL三頸瓶中，攪拌降溫至0 ℃，滴加89.7 mL（0.95 mol）乙酸酐，溫度控制在（0±5）℃。滴完后，讓其自然回復(fù)至室溫，攪拌過夜。滴加約100 mL水，控制溫度20℃以下，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8左右，分層，水相用乙酸乙酯萃?。?00 mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮得無色澄清液體94.7 g，收率93.8%。ESI-MS m/z：101.2。

1.2.2 （E）-N'-（4-溴-2，6-二氟苯基）-N-異丙基乙脒（2）的合成

將 94.7 g（0.94 mol）化合物 1、900 mL 甲苯 、161.5 g（0.78 mol）4-溴-2，6-二氟苯胺和 162.6 mL（1.18 mol）三乙胺，加入至2 000 mL三頸瓶中水浴攪拌，滴加 110.0 mL（1.18 mol）三氯氧磷，控制溫度10℃～30℃。滴加完后，水浴攪拌30 min，然后緩慢升溫至110℃，回流反應(yīng)2 h。降溫至室溫，滴加約100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，然后減壓濃縮除去甲苯，在得到的固液混合物中加入800 mL乙酸乙酯，攪拌10 min，再用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)pH至8左右，固體在調(diào)pH過程中會慢慢溶解至溶液澄清，靜置分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮得米白色固體227.0 g，收率100%。熔點：112℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.02（d，J=5.9 Hz，2H），4.17（s，1H），1.74（s，3H），1.41（d，J=6.9 Hz，1H），1.22（d，J=6.2 Hz，16H）。

1.2.3 6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑（3）的合成 將 227.0 g（0.78 mol）化合物 2、2 000 mL N，N'-二甲基甲酰胺和 150.0 g（1.56 mol）叔丁醇鈉，加入至5 000 mL三頸瓶中，升溫90℃～100℃加熱攪拌，反應(yīng)4 h～5 h。將反應(yīng)冷卻至室溫，倒入6 000 mL水中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗2次，飽和食鹽水洗1次，無水Na2SO4干燥，濃縮得米白色固體。將粗品加入100 mL v（甲叔醚）/v（石油醚）（1/10）溶液中，攪拌打漿30 min，過濾，然后用20 mL v（甲叔醚）/v（石油醚）（1/10）淋洗，干燥得米白色固體176.0g，收率83.0%。熔點：104℃。ESI-MS m/z：271.05。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.37（s，1H），7.02（d，J=9.7 Hz，1H），4.58（m，J=14.0-6.9 Hz，1H），2.57（s，3H），1.57（d，J=6.9 Hz，6H）。

1.2.4 4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-1H-苯并［d］咪唑（4）的合成 將 176.0 g（0.65 mol）化合物 3、247.8 g（0.98 mol）雙 聯(lián) 硼 酸 頻 哪 醇 酯 、191.1 g（1.95 mol）乙酸鉀和2 000 mL N，N'-二甲基甲酰胺加入至5 000 mL三頸瓶中，氮氣置換3次，快速加入17.6 g（25.10 mmol）雙（三苯基膦）二氯化鈀，然后攪拌升溫至90℃。反應(yīng)30 min后，取樣，HPLC跟蹤監(jiān)測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)降溫至室溫，倒入4倍體積水中，乙酸乙酯萃取，有機相用硅藻土過濾1次，然后水洗2次，飽和食鹽水洗1次，無水Na2SO4干燥，濃縮得304.8 g黑色固體，收率＞100%（按收率100%計，可直接用于下步反應(yīng)）。

1.2.5 6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑（5）的合成 在5 000 mL三頸瓶中，將137.8 g（1.3 mol）碳酸鈉溶于500 mL水中，加入1 000 mL乙二醇二甲醚和129.5 g（0.78 mol）2，4-二氯-5-氟嘧啶，氮氣置換3次，快速加入20.3 g（29.00 mmol）雙（三苯基膦）二氯化鈀，升溫至（80±5）℃，攪拌下滴加206.7 g（0.65 mol）化合物4溶于700 mL乙二醇二甲醚的溶液，滴完后于（80±5）℃攪拌反應(yīng)2 h。將反應(yīng)降溫至室溫，加入2 000 mL水，攪拌1 h，過濾用水淋洗，得灰色固體。將灰色固體加到200 mL異丙醇中，室溫打漿攪拌30 min，過濾，少量異丙醇淋洗，抽干得灰白色固體144.3 g，收率68.9%。熔點：192℃。ESI-MS m/z：323.1［M+H］+。

1.2.6 1-（（6-溴吡啶-3-基）甲基）-4-乙基哌嗪（6）的合成 將78.6 mL（0.62 mol）N-乙基哌嗪、98.1 g（0.53 mol）6-溴-3-吡啶甲醛、1 000 mL二氯甲烷和4.0 mL（0.07 mol）乙酸，加入至2 000 mL三頸瓶中，降溫至0℃攪拌，分批加入160.0 g（0.74 mol）三乙?；饸浠c，控制溫度0℃～10℃，反應(yīng)5 h。反應(yīng)完全后，滴加2 mol/mL氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至11左右，分層，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，水洗1次，無水Na2SO4干燥，濃縮得到150.0 g油狀物，收率 100%。ESI-MS m/z：283.07［M+H］+。

1.2.7 5-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-胺（7）的合成 將150.0 g（0.53 mol）化合物6、500 mL乙二 醇 、3.8 g（26.5 mmol）氧 化 亞 銅 、與 14.35 g（0.11 mol）碳酸鉀、1 600 mL（10.6mol）氨水和18.7 mL（0.17 mol）N，N'-二甲基乙二胺（DMEDA）加入至5 000 mL三頸瓶中，攪拌，升溫至60℃反應(yīng)5 h。降溫至室溫，加入700 mL飽和NaCl水溶液，用配制好的6 mol/mL的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至12，用二氯甲烷萃取2次，無水Na2SO4干燥有機相，濃縮，將粗品加入到150 mL甲基叔丁基醚中，室溫下攪拌。抽濾，用甲基叔丁基醚淋洗濾餅，得到白色固體99.1 g，收率90.0%。熔點：83℃。ESI-MS m/z：221.19［M+H］+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.92（s，1H），7.85（s，2H），7.30（m，2H），6.40（d，J=16.1，8.5 Hz，1H），3.40（s，2H），2.61-2.02（m，10H），0.98（t，J=7.1 Hz，3H）。

1.2.8 abemaciclib的合成 將144.3 g（0.45 mol）化合物 5、1 242.0 g（9.0 mol）碳酸鉀、12.4 g（0.09 mol）4，5-雙（二苯基膦）-9，9-二甲基氧雜蒽、700 mL叔戊醇和99.1 g（0.45 mol）化合物7加入至2 000 mL三頸瓶中，氮氣置換3次，快速加入14.4 g（15.72 mmol）三（二亞芐基丙酮）二鈀，攪拌，升溫至102℃回流反應(yīng)5 h，溶液呈棕黃色。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入150 mL二氯甲烷稀釋，硅藻土過濾，二氯甲烷淋洗，向濾液中加入4 mol/mL HCl（260 mL）攪拌，調(diào)節(jié)pH至2～3，分層得水相。向水相中加入300 mL二氯甲烷攪拌，加入28%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至10～11，分液，水相用300 mL二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗1次，Na2SO4干燥后濃縮得固體，丙酮打漿后抽濾得白色固體209.5 g，收率92.4%（HPLC含量99.2%）。熔點：198℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.41（s，1H），8.28（s，1H），8.19（s，1H），7.79（d，J=12.3 Hz，1H），7.69（d，J=8.6，2.2 Hz，1H），7.26（s，1H），4.74（m，J=13.9，7.0 Hz，1H），3.50（s，3H），2.69（s，6H），2.49（m，4H），1.70（t，J=9.6 Hz，6H），1.08（t，J=7.2 Hz，3H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 異丙基乙酰胺（1）和（E）-N'-（4-溴-2，6-二氟苯基）-N-異丙基乙脒（2）的合成

氨基乙酰化試劑可以是乙酸酐和乙酰氯。但在異丙胺?；瘜嶒炛邪l(fā)現(xiàn)，乙酸酐作為?；噭┦章剩?3.8%）高于乙酰氯（80.0%），且沒有HCl氣體生成。在Et3N和POCl3存在下，4-溴-2，6-二氟苯胺作為親核試劑進攻化合物1上的羰基，發(fā)生加成消除反應(yīng)生成化合物2［6-7］。實驗過程發(fā)現(xiàn)三氟乙酸可以替代三乙胺，促進反應(yīng)的順利進行。但三氟乙酸的價格較三乙胺貴，從經(jīng)濟角度考慮采用三乙胺。

2.2 6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑（3）的合成

化合物2合成化合物3的反應(yīng)機理如圖2所示，在堿性條件下，化合物2中氨基上的H原子被拔去，形成負離子，經(jīng)過對苯環(huán)上氟原子的親核取代生成化合物3。

圖2 化合物2生成3的反應(yīng)機理Fig.2 Formation mechanism of compound 3 from 2

從機理來看，在化合物3的生成過程中，堿還可以作為親核試劑，直接取代化合物2中的鹵原子，生成副產(chǎn)物。因此，本研究主要考察了堿對反應(yīng)的作用，同時也探討了溶劑和溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。從表1中可以看出，以t-BuOK為堿，DMF為溶劑時，化合物2雖反應(yīng)完全，但雜質(zhì)居多，導(dǎo)致目標產(chǎn)物化合物3收率低（60.7%）；而以THF為溶劑時，化合物2則完全轉(zhuǎn)化為副產(chǎn)物。原因是t-BuOK的堿性太強，低溫（THF沸點66℃）時，直接將化合物2苯環(huán)上的鹵原子取代，而高溫（100℃）有利于氨基的拔氫，生成化合物3。同時，以含有2%水的THF或DMF做溶劑時，反應(yīng)幾乎停止。說明水可以將t-BuOK轉(zhuǎn)化為KOH，降低了體系的堿性，從而極大影響反應(yīng)。

在合成苯并咪唑類化合物時，使用K2CO3、KOH、t-BuOK可以提供反應(yīng)所需堿性環(huán)境［8-11］。但從本研究的結(jié)果來看，使用K2CO3作為堿時，無論選用哪種溶劑，基本沒有反應(yīng)。而使用KOH做為堿時，原料沒有反應(yīng)完全，收率最高只有35.6%；以THF為溶劑時，沒有反應(yīng)，說明弱堿既不能直接取代苯環(huán)上的鹵素，也不能拔掉氨基的氫。同時，K2CO3和KOH在有機溶劑中的溶解性差，降低了其堿性。

t-BuONa堿性介于KOH和t-BuOK之間，結(jié)果顯示以THF為反應(yīng)溶劑時，反應(yīng)進展緩慢，且全部轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)；而以DMF為反應(yīng)溶劑，溫度為100℃時，4 h～5 h反應(yīng)完全，產(chǎn)物收率達83.0%，相較于采用t-BuOK，收率大幅提高，反應(yīng)時間大幅縮短。

2.3 4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-1H-苯并［d］咪唑（4）和 6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑（5）的合成

在催化劑 Pd（OAc）2存在下，3與雙聯(lián)硼酸頻哪醇酯發(fā)生Miyaura硼烷基化反應(yīng)生成4，利用Pd（PPh3）2Cl2為催化劑，4與 2，4-二氯-5-氟嘧啶發(fā)生 Suzuki偶合生成 5［10］。Pd（PPh3）2Cl2可催化鹵代芳烴硼烷基化［12］，本研究利用該催化劑也成功實現(xiàn)了3的硼烷基化。鑒于兩步反應(yīng)都可以Pd（PPh3）2Cl2作為催化劑，實驗過程中研究了“一鍋法”的可行性，即以 Pd（PPh3）2Cl2為催化劑，將合成4和5的兩步反應(yīng)原料一起投入反應(yīng)瓶中進行反應(yīng)，以期達到減少反應(yīng)操作的目的。但是，實驗發(fā)現(xiàn)化合物3完全轉(zhuǎn)化為4和未知物，僅有少量5生成。筆者認為在化合物3、2，4-二氯-5-氟嘧啶和聯(lián)硼酸頻哪醇酯同時存在時，聯(lián)硼酸頻哪醇酯可以與3和4同時發(fā)生硼烷基化反應(yīng)，不利于5的生成。

表1 不同反應(yīng)條件對合成化合物3的影響aTab.1 Effects of reaction conditions on formation of compound 3a

2.4 1-（（6-溴吡啶-3-基）甲基）-4-乙基哌嗪（6）的合成

6-溴-3-吡啶甲醛與N-乙基哌嗪發(fā)生還原胺化反應(yīng)生成化合物 6。BH3·THF［13］和 NaBH（OAc）3［14］在還原胺化反應(yīng)中有很好的效果，但是BH3·THF不適合用于放大生產(chǎn)。以NaBH（OAc）3為還原劑，實驗結(jié)果表明反應(yīng)不完全。加入鈦酸異丙酯能夠有效的促進反應(yīng)［15］，但在后處理過程中，鈦酸異丙酯的除去過程導(dǎo)致收率特別低；加入催化量的乙酸［16］，有助于催化反應(yīng)。本研究，以 NaBH（OAc）3為還原劑，加入少量乙酸后，6-溴-3-吡啶甲醛可以完全轉(zhuǎn)化為6，且分離操作簡單。

2.5 （5-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-胺（7）的合成

在氧化亞銅存在下，以液氨為氮源，或在2-（二環(huán)己基膦基）聯(lián)苯（CyJohnPhos）、三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2（dba）3）的作用下，以六甲基二硅基氨基鋰（LiHMDS）為氮源，化合物6吡啶環(huán)上的溴原子被氨基取代得到化合物7，前者收率為54.5%，后者收率為 49.1%［17-19］。以水為溶劑，在四丁基溴化銨、Cs2CO3和［Cu2（bpnp）（OH）（CF3COO）3］（bpnp=2，7-雙（吡啶-2-基）-1，8-二氮雜萘）存在的條件下，以液氨為氮源，2-溴吡啶100%轉(zhuǎn)化為2-氨基吡啶［20］。以乙二醇為溶劑，N，N'-二甲基乙二胺為配體，在K2CO3和Cu2O的存在下，以氨水為氮源，3-溴吡啶 80%轉(zhuǎn)化為 3-氨基吡啶［21］。以 DMSO做溶劑，添加K2CO3或者Cs2CO3，在CuI的存在下，以氨水為氮源，碘苯99%轉(zhuǎn)化為苯胺［22］。

為提高化合物6生成7的轉(zhuǎn)化率，并考慮成本因素，對原反應(yīng)體系進行了改進，在K2CO3和Cu2O存在下，以DMEDA為配體，以氨水為氮源，考察不同溶劑對反應(yīng)的影響（見表2）。

表2 不同溶劑對制備化合物7產(chǎn)率的影響aTab.2 The yields of compound 7 with different solventsa

結(jié)果表明，乙腈、四氫呋喃、乙醇、DMEDA作為溶劑時，反應(yīng)進行的不完全；1，4-二氧六環(huán)和乙二醇作為反應(yīng)溶劑時，反應(yīng)都進行的徹底，但前者作溶劑時副產(chǎn)物多，而乙二醇作溶劑時收率可達92.0%。實驗過程中發(fā)現(xiàn)乙二醇由于沸點高會殘留在化合物7中，影響化合物7的純度，但對后續(xù)反應(yīng)沒有影響。

2.6 Abemaciclib的合成

化合物5和7通過Buchwald-Hartwig反應(yīng)生成abemaciclib，反應(yīng)使用了 Cs2CO3提供堿性環(huán)境［5，18，23］。類似的偶聯(lián)反應(yīng)，也可以使用K2CO3提供堿性環(huán)境［17，19，24］。研究發(fā)現(xiàn) K2CO3可以替代 Cs2CO3，促進 5和7偶聯(lián)反應(yīng)的順利進行，而且Cs2CO3的價格較K2CO3貴，從經(jīng)濟角度考慮采用K2CO3。

3 結(jié) 語

本研究以4-溴-2，6-二氟苯胺和異丙胺為原料合成了中間體6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑；以 N-乙基哌嗪和 6-溴-3-吡啶甲醛為原料反應(yīng)合成了中間體（5-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-胺。在前一個中間體的合成過程中，生成苯并咪唑時以t-BuONa為堿，產(chǎn)率可達83.0%；Miyaura硼烷基化和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中，催化劑均采用PdCl2（PPh）2。在后一個中間體合成中，還原胺化反應(yīng)中加入催化量的乙酸，原料反應(yīng)更完全；吡啶環(huán)上溴原子的氨基取代反應(yīng)中以乙二醇為溶劑，N，N'-二甲基乙二胺為配體，收率可達85.0%。兩中間體經(jīng)Buchwald-Hart wig偶聯(lián)反應(yīng)合成目標產(chǎn)物abemaciclib時，以K2CO3代替Cs2CO3為堿，收率可達92.4%。優(yōu)化后的反應(yīng)條件溫和、操作時間短且產(chǎn)物易于純化，提高了產(chǎn)率，降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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