魯偉群，劉海鷹

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤外科，廣東 廣州 510095）

目前，結(jié)直腸癌在全球癌癥致死病因中位居前列[1]，我國也是高發(fā)地區(qū)之一。據(jù)統(tǒng)計，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率為33.13例/萬，發(fā)病率位居第四，病死率位居第五[2-3]。在初次就診時已有20%～30%腸癌患者伴有肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶不能切除的患者，其原發(fā)灶的處理問題多數(shù)采取以化療為主的非手術(shù)治療[4]，但目前有不少研究嘗試探索切除原發(fā)病灶的價值，但其作用和地位仍存在很大爭論，需要進(jìn)一步、大樣本量的研究證實。

SEER（surveillance epidemiology and end results，SEER，https://seer.cancer.gov）由美國國立癌癥研究所于上世紀(jì)70年代所建立，是北美最具代表性的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一，收集了大量循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)，覆蓋了美國約28%的癌癥患者數(shù)據(jù)資料，為臨床研究和臨床決策提供重要的數(shù)據(jù)支撐。由于SEER納入多個癌癥登記中心數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)存在一定不均衡性，為平衡各組間基線特征差異，本研究擬收集SEER數(shù)據(jù)庫中IVB期結(jié)直腸癌患者臨床病理和預(yù)后數(shù)據(jù)，通過傾向得分匹配（propensity score matching，PSM）方法匹配各組間差異，比較接受手術(shù)切除原發(fā)灶是否改善晚期結(jié)直腸癌患者生存期。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過SEER*Stat v8.3.4軟件提取、篩選SEER數(shù)據(jù)庫中病理確診為結(jié)直腸癌的患者。本研究入排標(biāo)準(zhǔn)如下：⑴ 就診時間為2010—2013年；⑵ 隨訪信息完整；⑶ 依據(jù)第7版UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)對病例進(jìn)行分期，腫瘤分期為IVB期，即遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：⑴ 多源性腫瘤；⑵ 原位癌；⑶ 腫瘤類型、分化程度及分期不完整。本研究收集了符合要求的結(jié)直腸癌患者共6 934例。

1.2 治療

在6 934例患者中，接受全身化療為主治療的患者共4 110例（化療組），接受手術(shù)切除原發(fā)灶聯(lián)合全身化療的患者共2 824例（手術(shù)化療組）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法計算生存率，生存率比較采用Logrank法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。傾向性匹配評分采用R語言v3.4.4的Matchit包實現(xiàn)，校正閾值設(shè)定0.2，采用nearest neighbor matching方法匹配兩組基線特征差異。

2 結(jié) 果

2.1 匹配前兩組預(yù)后資料比較

結(jié)直腸癌患者的中位生存時間為11個月，其中手術(shù)化療組中位生存期14個月，化療組中位生存期8個月。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，化療組患者預(yù)后差于手術(shù)化療組患者（HR=1.540，95%CI=1.423～1.667，P＜0.001）（圖1）。

2.2 匹配前后兩組基線資料比較及預(yù)后資料

但比較兩組基線特征，發(fā)現(xiàn)化療組和手術(shù)化療組兩組的性別分布、年齡分布、原發(fā)灶部位、病理分化程度、T分期、原發(fā)病灶大小、N分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、CEA水平均具有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.001）；為了匹配兩組基線特征差異，本研究采用PSM匹配方法平衡兩組基線特征偏移，按照1:1比例匹配后共篩選出3 826例患者，化療組和手術(shù)化療組各1 913例。以此為基礎(chǔ)，比較匹配后的兩組患者，χ2檢驗顯示兩組患者臨床病理特征差異均明顯縮?。ū?）（圖2-4）。

圖1 匹配前手術(shù)化療組和化療組患者生存曲線Figure 1 Survival curves of patients in the surgery-chemotherapy group and chemotherapy group before matching

表1 PSM匹配前后化療組和手術(shù)化療組患者臨床病理資料分布特征[n (%)]Table 1 Distribution profiles of the clinicopathologic factors of patients in chemotherapy group and surgery-chemotherapy group before and after PSM macthing [n (%)]

表1 PSM匹配前后化療組和手術(shù)化療組患者臨床病理資料分布特征[n (%)]（續(xù)）Table 1 Distribution profiles of the clinicopathologic factors of patients in chemotherapy group and surgery-chemotherapy group before and after PSM macthing [n (%)](continued)

圖2 手術(shù)化療組和化療組兩組患者PSM匹配前后傾向性評分分布特征Figure 2 Distributions of propensity scores between the surgery-chemotherapy group and chemotherapy group before and after PSM

圖3 通過PSM篩選及剔除的患者分布特征Figure 3 Distribution prof i les of fi lter-in and fi lter-out patients after PSM

圖4 PSM匹配后患者各臨床病理因素分布特征Figure 4 Distributions of each clinicopathologic factors of the patients after PSM

2.3 匹配后兩組預(yù)后資料比較

匹配后化療組患者中位生存期8個月，手術(shù)化療組患者中位生存期15個月；Kaplan-Meier生存曲線分析顯示兩組生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，化療組預(yù)后差于手術(shù)化療組（HR=1.603，95%CI=1.439～1.787，P＜0.001）（圖5）。

圖5 匹配后手術(shù)化療組和化療組兩組患者生存曲線Figure 5 Survival curves of patients in the surgery-chemotherapy group and chemotherapy group after matching

3 討 論

PSM具有一次同時匹配多個因素的特點，最大化的降低混雜偏倚，較亞組分析等分析具有優(yōu)勢，被譽為具有“較好的模擬臨床研究”的特點，尤其是在前瞻性臨床研究缺乏或臨床研究質(zhì)量不高的情況下，基于PSM后的大樣本分析更有參考指導(dǎo)價值[5-7]。在本研究中，通過PSM后，手術(shù)化療組和化療組兩組的臨床病理分布特征差異得到明顯改善，提高了后續(xù)分析研究結(jié)論的可靠性。

Poultsides等[8]研究發(fā)現(xiàn)233例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者在治療過程中，僅16例（7%）患者因原發(fā)灶需要手術(shù)干預(yù)治療。基于此，NCCN專家組[9]認(rèn)為原發(fā)灶不切除，并不會導(dǎo)致出現(xiàn)影像生命的并發(fā)癥，推薦對于梗阻等并發(fā)癥可以通過放置肛管/支撐管聯(lián)合放化療等非手術(shù)方法解除梗阻，專家組推薦只有在原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔等風(fēng)險時，才考慮姑息性手術(shù)切除原發(fā)灶；2012年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）結(jié)直腸癌診療共識依據(jù)患者轉(zhuǎn)移灶和病情發(fā)展速度等作出個體化推薦[10]，但與NCCN指南有較多相似之處，即對于起始無癥狀，以系統(tǒng)化療為主治療方案，采取“觀察等待（watchful waiting）”的策略對患者隨診，僅在出現(xiàn)或存在腫瘤相關(guān)癥狀，采取手術(shù)等干預(yù)使腫瘤快速消退以緩解癥狀。與前面兩大指南不同，我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2016版）[11]推薦，原發(fā)灶無出血、梗阻或穿孔等風(fēng)險時，亦可行原發(fā)灶切除、全身化療方案的序貫治療。指南意見的不一致，也從側(cè)面反映手術(shù)治療IVB期結(jié)直腸癌原發(fā)灶的價值尚未完全明確。

雖然有數(shù)項研究[12-13]發(fā)現(xiàn)切除原發(fā)灶并不能改善結(jié)直腸癌晚期患者預(yù)后，并且手術(shù)治療可能延誤全身系統(tǒng)化療。但這樣研究樣本量較小，證據(jù)說服力有限。而更多的研究[14-17]，包括基于SEER的研究[18-19]支持本研究的結(jié)論，有理由相信，手術(shù)切除原發(fā)灶的價值得進(jìn)一步肯定和推廣。值得注意的是，SEER數(shù)據(jù)庫樣本量大，結(jié)論說服力強而受眾多臨床科學(xué)家的關(guān)注。回顧上述幾篇SEER的研究，發(fā)現(xiàn)這些研究基于IV期，并未限定轉(zhuǎn)移灶不可切除的IVB期，另外這些研究納入研究的病例均位于2010年之前，而近幾年新的靶向藥和化療藥物、免疫抑制劑等治療百花齊放[20-21]，是否這一結(jié)論仍然存在尚無相關(guān)報道研究支持，因此開展本研究在當(dāng)前晚期結(jié)直腸癌治療進(jìn)展背景下，具有重要的指導(dǎo)價值。本研究結(jié)果表明在手術(shù)切除原發(fā)病灶依然可以提高患者生存期。

對于切除原發(fā)灶改善預(yù)后的機(jī)制，目前尚不明確，但荷蘭學(xué)者van der Wal等[22]開展了一項很有意義的研究，發(fā)現(xiàn)在同時性肝轉(zhuǎn)移患者中，肝轉(zhuǎn)移瘤旁肝組織中新生血管標(biāo)記物（VEGF-A和VEGFR-1表達(dá)及Ang-2/Ang-1率）均較無原發(fā)灶的異時性肝轉(zhuǎn)移瘤旁的肝組織更高，表明原發(fā)灶的存在誘導(dǎo)瘤旁的肝組織提供腫瘤侵襲、進(jìn)展所需的新生血管環(huán)境。另一方面，腹腔鏡輔助手術(shù)與機(jī)器人輔助手術(shù)等手段的開展[23]，在保證安全性的前提，提高了手術(shù)效率，縮短術(shù)后恢復(fù)時間，從而使這一部分患者術(shù)后盡早的接受全身系統(tǒng)化療[24-25]，相信這些技術(shù)將進(jìn)一步提高患者患者生存率。

盡管本研究納入的病例數(shù)較大，但本研究仍存在一定的缺陷：比如其他特征一般體力情況、KRAS突變、化療療程、接受靶向治療情況、疾病無進(jìn)展時間等數(shù)據(jù)無法從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取。在本研究中，雖然通過PSM匹配了大部分臨床病理資料偏移問題，但仍有病理分化程度等變量無法得到匹配，受限于在化療組部分資料無法完全準(zhǔn)確獲取，但這些變量的偏移已經(jīng)通過PSM匹配得到部分改善。因此，需要前瞻性、多中心、大樣本量臨床研究的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實原發(fā)灶切除的治療價值。慶幸的是，正在開展的PRODIGE 30等多中心臨床研究的開展有助于進(jìn)一步解答這個問題。

簡而言之，基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究提示，切除原發(fā)灶可以提高IVB期結(jié)直腸癌患者生存期，對于可耐受手術(shù)治療的患者應(yīng)積極嘗試手術(shù)切除原發(fā)灶。

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