周建芹 劉芳 賈志義

【摘要】 目的 探討以反復(fù)感染為主要表現(xiàn)的新生兒戊二酸尿癥的Ⅱ型臨床特征、診斷與治療方法。方法 回顧性分析3例反復(fù)感染戊二酸尿癥Ⅱ型新生兒臨床資料， 總結(jié)診療方法及臨床特征， 并觀察轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 患兒于生后3～20 d起病， 主因反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、軟弱無(wú)力來(lái)院就診， 其中2例患兒系雙胞胎女?huà)耄?妹妹生后第3天因呼吸不規(guī)則入院， 診斷新生兒肺炎， 治愈出院， 之后反復(fù)發(fā)熱、咳嗽， 軟弱無(wú)力， 喂養(yǎng)困難。心肌酶譜示肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）增高， 胸片心臟呈球形增大， 心胸比例增大。心臟超聲示心臟球形增大， 左心室壁增厚， 運(yùn)動(dòng)減弱， 三尖瓣輕度返流。姐姐與妹妹癥狀相似， 程度輕。治療以左旋肉堿、心得安、維生素B2、卡托普利治療， 雙胞胎因反復(fù)感染， 心力衰竭分別于生后第7、9個(gè)月死亡。結(jié)論 新生兒戊二酸尿癥Ⅱ型常以軟弱無(wú)力、喂養(yǎng)困難、反復(fù)感染為主要表現(xiàn)， 往往不被認(rèn)識(shí)而延誤診斷， 失去治療時(shí)機(jī)。早期診斷合理治療或許對(duì)改善預(yù)后有幫助。對(duì)于原因不明的軟弱無(wú)力、喂養(yǎng)困難、體重不增的患兒及早進(jìn)行尿有機(jī)酸分析、血液脂肪酸分析等有關(guān)檢查。

【關(guān)鍵詞】 戊二酸尿癥Ⅱ型；核黃素；感染

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.13.011

【Abstract】 Objective To discuss the clinical characteristics， diagnosis and treatment method of neonatal glutaric aciduria type Ⅱ with recurrent infection as the main manifestation. Methods To retrospective analysis of clinical data of 3 cases of neonatal glutaric aeidururia type Ⅱwith recurrent infections. Summarize diagnosis and treatment and clinical characteristics and the outcome. Results Children became sick after 3～20 d of birth， and came to the hospital for repeated fever， cough， and weakness. 2 of them were twin girls. After the third day of illness， the younger sister was admitted to the hospital for respiratory irregularities to diagnose neonatal pneumonia 3 after birth. She was discharged from the hospital， but she was weak and unable to feed due to repeated fever and cough. Myocardial enzymes showed increased creatine kinase （CK） and lactate dehydrogenase （LDH）， spherical enlargement of heart by chest radiograph， and an increase in the proportion of the heart and chest. Echocardiography showed spherical enlargement of heart， thickening of left ventricular wall and reduced movement， and mild regurgitation of three cusp valves. Older sister and younger sister have similar mild symptoms， and they were treated with L-carnitine， propranolol， vitamin B2 and captopril. But the twins died of recurrent infection and heart failure at 7 th and 9 th month after birth. Conclusion Neonatal glutaric aciduria type Ⅱ is often characterized by weakness， difficulty in feeding， and repeated infection. The diagnosis is often delayed because it is not known， and loss of treatment time. Early diagnosis and reasonable treatment may be helpful for improving prognosis. For children with unexplained weakness， difficulty in feeding， and no weight gain， early detection of organic acids and blood fatty acids analysis should be performed.

【Key words】 Glutaric aciduria typeⅡ； Riboflavin； Infection

戊二酸尿癥Ⅱ型是由位于線粒體的電子傳遞黃素蛋白（electrontransferflavoprotein， ETF）或者電子傳遞黃素蛋白氧化酶（electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase， ETF-QO）的活性缺陷， 引起多種氧化酶同時(shí)受損。導(dǎo)致多種脂肪酸、支鏈氨基酸等代謝障礙， 也稱為多種脂酰輔酶A氧化酶缺陷病[1-3] 。新生兒期起病者病情重， 預(yù)后不好。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 2008年5月～2016年7月本院確診、治療并隨訪的戊二酸尿癥Ⅱ型反復(fù)感染患兒3例， 男1例， 女2例， 3例均系本地患兒， 其中2例系雙胞胎姐妹， 均無(wú)家族史。病程20 d～5個(gè)月， 來(lái)院年齡3～20 d。

1. 2 方法

1. 2. 1 診斷 3例均經(jīng)氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用分析（gas chromatography-mass spectrometry， GC-MS）尿有機(jī)酸分析進(jìn)行診斷， 同時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)檢查， 血?dú)夥治觯?血電解質(zhì)、血糖測(cè)定， 心肌酶譜、血氨、乳酸、丙酮酸、肝腎功能， 心電圖、心臟超聲、胸片等輔助檢查了解病情。

1. 2. 2 治療與監(jiān)測(cè) 確診后開(kāi)始大劑量核黃素口服100～300 mg/d[1， 2， 4]。根據(jù)患兒情況適當(dāng)限制蛋白質(zhì)、脂肪攝入， 補(bǔ)充左旋肉堿、輔酶Q10、甲鈷胺、維生素C、維生素B12等輔助治療， 患兒病情改善后核黃素長(zhǎng)期維持10～50 mg/d， 進(jìn)行個(gè)體化治療。

2 結(jié)果

2. 1 臨床資料 例1與例2為3～20 d女?huà)耄?例3為10 d男嬰；例1與例2為雙胞胎姐妹；全部患兒主要表現(xiàn)為反復(fù)感染、軟弱無(wú)力、喂養(yǎng)困難、智能低下、體重不增。查體：

3例患兒均呈營(yíng)養(yǎng)不良面容， 1例汗腳味明顯， 3例均有肌張力低下， 腱反射減弱。2例心音低鈍。見(jiàn)表1。3例患兒血清CK、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、LDH、羥丁酸脫氫酶（HBDH）輕度增高， 乳酸、丙酮酸、β-羥丁酸增高， 游離肉堿下降， 1例肝功異常， 2例輕度貧血， 1例尿紅細(xì)胞增多， 3例合并代謝性酸中毒， 1例血氨增高， 2例胸片表現(xiàn)心影增大， 肺內(nèi)可見(jiàn)斑片狀影， 2例心臟球形增大。2例腦MRI無(wú)明顯異常。GC-MS尿有機(jī)酸分析顯示例1與例2尿戊二酸、乳酸、辛二酸、2-羥基戊二酸、3-羥基戊二酸濃度增高， 例3已二酸明顯增高。見(jiàn)表2。

2. 2 治療與轉(zhuǎn)歸 根據(jù)患兒情況， 全部患兒確診后均給予不同劑量的核黃素口服， 并給予左旋肉堿、甲鈷胺靜點(diǎn)， 維生素C， ATP輔酶Q10、維生素B12治療， 2例患兒分別于生后 7、9個(gè)月死亡。1例患兒現(xiàn)6個(gè)月， 體重4.2 kg， 能抬頭， 不會(huì)翻身， 無(wú)眼神交流。

3 討論

戊二酸尿癥Ⅱ型是一種罕見(jiàn)病， 國(guó)內(nèi)目前報(bào)道尚不足100例[4] 為常染色體隱性遺傳[5]， 是編碼線粒體的ETF和電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白脫氫酶（electron transfer flavoprotein-ubiqninane oxidoreductase， ETFDH）的基因突變引起多種?；o酶A脫氫酶缺乏導(dǎo)致脂肪酸氧化代謝紊亂， 導(dǎo)致脂肪酸、支鏈氨基酸、維生素B及能量代謝的障礙[6， 7]。

戊二酸尿癥Ⅱ型臨床上分為3型， 即新生兒期發(fā)病伴先天畸形、新生兒期發(fā)病不伴先天畸形， 以及輕癥和（或）遲發(fā)型。前兩型常有嚴(yán)重多種?；o酶A脫氫缺陷， 后者有輕度多種?；o酶A脫氫缺陷或乙基丙二酸-己二酸尿癥。患兒表現(xiàn)差異很大， 有的出生后不久即死亡， 有的乳幼兒期以后間歇發(fā)病， 也有直到成人無(wú)癥狀的患兒， 新生兒型出生后不久出現(xiàn)呼吸急促， 肌張力低下， 代謝性酸中毒， 低血糖， 高氨血癥， 重者導(dǎo)致死亡。遲發(fā)型往往是因?yàn)楦腥?、腹瀉等誘發(fā)間歇性的肌張力下降， 低血糖， 代謝性酸中毒， 高氨血癥等臨床表現(xiàn)。輕型患兒一般發(fā)育不受影響， 個(gè)別患兒伴有輕度的發(fā)育停滯。年長(zhǎng)兒、成人患兒多為隱匿起病， 常于感染、腹瀉后出現(xiàn)疲勞、肌肉無(wú)力， 以心肌、骨胳肌、肝臟受累為主[3-8]， 代東伶等[7]報(bào)道1例合并重度脂肪肝的遲發(fā)型多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥的患兒， 系13歲10個(gè)月女孩， 其臨床表現(xiàn)主要為一過(guò)性乏力， 重度脂肪肝， 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ETFDH基因存在兩個(gè)雜合錯(cuò)義突變， 分別為C.250G>A（P.Ala84Thr）， C.353 G>T（P.Cysll8Phe）。250G>A雜合突變是導(dǎo)致遲發(fā)型MADD的熱點(diǎn)突變之一， 而C.353G>T為新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)。董會(huì)等[8]報(bào)道1例晚發(fā)型戊二酸尿癥Ⅱ型患兒， 系45歲女性， 季節(jié)波動(dòng)性雙下肢無(wú)力伴肌肉疼痛4年就診肌肉活組織病理檢查見(jiàn)肌纖維內(nèi)存在大量脂滴， 診斷為脂質(zhì)沉積性肌病。血尿代謝病篩查示：代謝性肌病神經(jīng)節(jié)苷脂（GA）晚發(fā)型戊二酸尿癥Ⅱ型?；驒z測(cè)所見(jiàn)2a.c.376G>T（編碼區(qū)第376號(hào)核苷酸由G變成T）的雜合核苷酸變異， 該變異致第126號(hào)氨基酸Glu的密碼子變?yōu)榻K止密碼子， 從而使肽鏈合成提前終止（無(wú)義變異）2b.c.1227A>c（編碼區(qū)第1227號(hào)核苷酸由A變成C）的雜合核苷酸變異， 該變異致第409號(hào)氨基酸由Leu變?yōu)镻he（錯(cuò)義變異）。也有以肝損害為主要表現(xiàn)者[9]。楊艷玲等[10]報(bào)告7例戊二酸尿癥Ⅱ型患兒， 年齡9～24歲， 以脂肪沉積性肌肉病為主要表現(xiàn)， 核黃素治療效果好。而新生兒期發(fā)病， 則一般病情重， 預(yù)后不好， 很快死亡。Pontoizeau等[11]報(bào)道了在過(guò)去10年其篩查了3000個(gè)患兒的5000份標(biāo)本， 發(fā)現(xiàn)了9例患有戊二酸尿癥Ⅱ型新生兒， 只有4例度過(guò)了新生兒期， 有研究[12]報(bào)道了1例5歲男孩因惡心嘔吐癲癇樣發(fā)作， 頭顱CT掃描示腦瘤， 癲癇不易控制， 行尿有機(jī)酸分析確診戊二酸尿癥Ⅱ型。Mooy等[13]報(bào)道了1例22個(gè)月大的男孩， 6個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖昏迷， 尿有機(jī)酸分析確診患有戊二酸尿癥Ⅱ型， 給予高能量低蛋白低脂飲食， 并給予核黃素、左卡尼丁、胰島素治療， 患兒體重增長(zhǎng)， 肌張力低下有改善， 但因?yàn)槌掷m(xù)肌張力低下， 并因?yàn)楦腥臼拱Y狀加重， 不得不依靠人工通氣。Yamaguchi等[14]報(bào)道了2例患有戊二酸尿癥Ⅱ型的男孩， 1例沒(méi)有先天畸形， 活到2歲， 另1例患兒新生兒期發(fā)病， 有特殊面容、多囊腎， 生后第3天死亡。

本組3例患兒臨床表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、軟弱無(wú)力為主要臨床表現(xiàn)， 心臟擴(kuò)大， 心肌酶譜輕度增高， 尿有機(jī)酸分析發(fā)現(xiàn)尿戊二酸、乳酸、辛二酸、2-羥基戊二酸、3-羥基戊二酸、已二酸濃度增高， 符合本病特點(diǎn)。發(fā)熱、咳嗽、腹瀉可能為疾病發(fā)作的誘因， 本組患兒曾被診斷為“新生兒肺炎， 心力衰竭， 心肌炎， 心內(nèi)膜彈力纖維增生癥”等疾病。曾接受能量合劑、營(yíng)養(yǎng)心肌等治療， 但患兒發(fā)育落后， 智能低下， 酸中毒， 提示可能存在代謝病， 進(jìn)行尿有機(jī)酸分析確診。

戊二酸尿癥Ⅱ型臨床表現(xiàn)不典型， 新生兒期的表現(xiàn)沒(méi)有特異性， 比如呼吸急促、酸中毒， 易與呼吸窘迫綜合征、敗血癥等混淆， 比如軟弱無(wú)力、低血糖在早產(chǎn)兒、低出生體重兒、先天性甲狀腺功能低下的患兒常見(jiàn)， 如果發(fā)現(xiàn)新生兒有不易糾正的酸中毒， 應(yīng)考慮本病可能， 及時(shí)進(jìn)行尿篩查。

核黃素是EFT和EFTDH的輔酶， 大劑量核黃素對(duì)部分遲發(fā)型患兒療效顯著[1-3]， 但新生兒型無(wú)特效治療， 死亡例多。輕型患兒可以在急性期靜脈滴注葡萄糖， 糾正酸中毒， 做血液或腹膜透析等， 緩解期可以持續(xù)給予左旋肉堿和維生素B2。遇到感染和腹瀉等， 及早給予葡萄糖點(diǎn)滴是防止病情加重和惡化的上策。羊水中測(cè)出大量戊二酸或培養(yǎng)羊水細(xì)胞氧化特定底物障礙可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。ETF-QO缺陷胎兒可發(fā)現(xiàn)增大的囊性腎臟。如能做產(chǎn)前診斷或能減少出生缺陷， 降低病死率。

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[收稿日期：2017-12-13]