姜華鄧海浪 方倩 徐文嬋張靖

20世紀(jì)初，靜脈化療（intravenouschemotherapy，IVC）使得RB的治療取得了劃時(shí)代的進(jìn)步，明顯提高了RB患者的生存率及保眼率，但靜脈化療全身不良反應(yīng)大，可導(dǎo)致聽力損傷、腎損害等。動脈化療即經(jīng)眼動脈灌注化療（intra-arterial chemotherapy，IAC），可以提高腫瘤局部的藥物濃度，同時(shí)可降低全身的毒副作用，但由于是局部化療，有學(xué)者認(rèn)為，對于高?；颊撸琁AC并不能有效消滅潛在的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞[3]。研究表明對于眼內(nèi)晚期（D、E期）患者，分別有15%～17%、24%～50%的患者存在病理高危因素[4-5]，而具有病理高危因素患者的轉(zhuǎn)移率為24%，經(jīng)過輔助靜脈化療后轉(zhuǎn)移率降為4%[6-7]。為了兼顧靜脈化療和動脈化療的優(yōu)點(diǎn)，有學(xué)者開始對高危期患者采用IVC聯(lián)合IAC的方法進(jìn)行化療[8-10]，以期提升保眼率的同時(shí)降低患者的并發(fā)癥及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但并未設(shè)立與IAC一線治療的對照，結(jié)果有待探討。鑒于此，本研究采用回顧性臨床研究方法，通過對比分析“IAC一線治療”與“IVC聯(lián)合IAC一線治療”兩種治療RB方法的有效性與安全性，探討“IVC聯(lián)合IAC”與“單純IAC”相比，是否會降低RB的轉(zhuǎn)移率。

對象與方法

一、研究對象

選取2012年9月—2016年2月我科收治的經(jīng)IAC治療的眼內(nèi)晚期（D、E期）RB患兒80例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：確診且新發(fā)RB患者，即來我科就診前沒有外放療等治療史的RB患兒。根據(jù)治療經(jīng)過分為兩組：僅行IAC聯(lián)合局部治療的患兒為IAC組42例，共46只患眼；先行兩次IVC后再行IAC聯(lián)合局部治療的患兒為IVC+IAC組，簡稱IV-IAC組38例，共44只患眼。入院后行眼部超聲及Retcam眼底攝影觀察瘤體的變化，必要時(shí)行眼眶磁共振檢查明確是否存在視神經(jīng)侵犯。

二、治療方案

1.IAC組：以IAC聯(lián)合局部治療為一線治療，每次治療時(shí)間間隔為3～4周，治療次數(shù)由每次眼底檢查結(jié)果決定。術(shù)中采用兩種給藥方式，第1次及第3次IAC予美法侖聯(lián)合卡鉑（20 mg）灌注化療，第2次及第4次IAC則予美法侖聯(lián)合拓?fù)涮婵担?.5～1 mg）灌注化療，其中美法侖的劑量不超過0.5 mg/kg，同時(shí)根據(jù)前一次IAC后患兒反應(yīng)以及瘤體的變化情況適當(dāng)調(diào)整美法侖的劑量。

2.IV-IAC組：先行兩次IVC后行IAC治療，IVC每次間隔時(shí)間為3周，用藥方案為VEC（長春新堿、依托泊苷、卡鉑）方案。IAC方案同IAC組。兩組每次術(shù)前均在全麻下行眼底照相（RetCam II，Clarity Medical Systems，Inc.，Pleasanton，Calif.，USA）。若術(shù)前檢查提示治療無效或進(jìn)展則按需改行眼球摘除術(shù)，若治療有效則繼續(xù)治療直到腫瘤達(dá)到能夠局部治療的條件或者穩(wěn)定、徹底鈣化、形成瘢痕組織，則進(jìn)入隨訪觀察期。

三、IAC治療方法[11]

患者取平臥位，復(fù)合靜脈全麻。術(shù)前使用0.05%鹽酸羥甲唑啉滴鼻液對患側(cè)進(jìn)行噴鼻及額部敷貼，減少來自鼻側(cè)及額部小動脈分支對眼動脈的供血。常規(guī)消毒后取股動脈行Seldinger法穿刺，成功后放置4F小兒血管鞘并注入肝素（75 IU/kg）進(jìn)行全身肝素化。在X線透視引導(dǎo)下，采用4F Cobra超滑導(dǎo)管（日本Terumo公司）選擇性插入頸總動脈入口處，取標(biāo)準(zhǔn)側(cè)位像，人工手推造影劑（碘佛醇，320gI/L，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）行頸總動脈造影（圖1A）。眼動脈顯影后生成路徑圖（圖1B），經(jīng)Cobra導(dǎo)管引入1.7F ev3 45°或者M(jìn)agic 1.5F微導(dǎo)管行眼動脈超選擇性插管，手動緩慢推注造影劑行眼動脈灌注造影，造影顯示無明顯頸內(nèi)動脈返流且眼環(huán)顯影良好后提示插管成功（圖1C），鎖定微導(dǎo)管位置。藥物稀釋后經(jīng)微導(dǎo)管脈沖式灌注，速度約1 ml/min，約30 min灌完。灌注完成后撤出導(dǎo)管后拔動脈鞘，壓迫穿刺點(diǎn)5～10 min止血，彈力繃帶加壓包扎?；颊邚?fù)蘇后，制動穿刺側(cè)下肢，觀察6 h無特別情況可以出院。術(shù)后禁食3 h，禁水2 h。

少數(shù)情況下，選擇性眼動脈插管由于頸外供血優(yōu)勢、眼動脈開口角度向下或者眼動脈過于纖細(xì)而導(dǎo)致插管失敗或者返流。這種情況下有兩個(gè)備用插管方案，方案1：經(jīng)腦膜中動脈-眼動脈入路或者椎動脈-大腦后動脈-頸內(nèi)動脈-眼動脈入路（圖1D）；方案2：眼動脈開口遠(yuǎn)端頸外動脈球囊暫時(shí)性封堵后，經(jīng)眼動脈灌注化療藥物。備用方案2主要用于備用方案1無法解決插管困難時(shí)采用。

四、隨訪方案及并發(fā)癥觀察

通過電話、微信等手段對患者進(jìn)行隨訪。收集患者一般資料、病史、保眼時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥，計(jì)算保眼率、生存率、并發(fā)癥發(fā)生率等。本研究主要記錄患者短期及中遠(yuǎn)期的并發(fā)癥，長期并發(fā)癥由于隨訪時(shí)間的局限性未能獲取。短期并發(fā)癥主要包括額部紅腫、眼瞼水腫下垂、睫毛脫落、動眼神經(jīng)麻痹等局部并發(fā)癥，中遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要包括復(fù)發(fā)、眼球內(nèi)陷及白內(nèi)障。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組間率的比較采用四格表卡方檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但總的來說，這段姻緣開始得平淡無奇，進(jìn)行得千篇一律。鳳冠霞帔與紅燭高照都是演過幾千年的熱鬧戲，像一代代地重復(fù)的相似的歡喜。

圖1 經(jīng)眼動脈灌注化療造影表現(xiàn)

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

IAC組共納入42例46只眼，平均隨訪時(shí)間為20.2個(gè)月；IV-IAC組共納入38例44只眼，平均隨訪時(shí)間為21.4個(gè)月。兩組年齡、體質(zhì)量、性別構(gòu)成、眼別構(gòu)成、分期構(gòu)成間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

二、兩組治療情況及臨床療效比較

IAC組共行160次IAC，平均3.5次/眼，插管失敗1次，技術(shù)成功率為99.4%；IV-IAC組共行76次IVC，平均 2 次/人，131 次 IAC，平均 3.0 次/眼，插管技術(shù)成功率100%。IAC組12只（26.1%）患眼行激光治療，平均2.7次/眼，6只（13.0%）患眼行冷凍治療，平均 2.2次/眼；IV-IAC 組共 6只（13.6%）患眼行激光治療，平均2.3次/眼，4只（8.2%）患眼行1次冷凍治療。

IAC組共39只眼成功保留，總體保眼率為84.7%（39/46）。7只眼球摘除，其中4只為D期，3只為E期；IV-IAC組34只眼成功保留，總體保眼率為77.3%（34/44）。10只眼球摘除，其中8只D期，2只E期。兩組保眼率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.47，P=0.217）。

IAC組6只患眼復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為13.0%，其中2只為E期，4只為D期，3只復(fù)發(fā)眼伴隨眼球內(nèi)陷；IV-IAC組，7只患眼復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15.9%，其中6只為D期，1只為E期，1只D期伴隨出血及繼發(fā)網(wǎng)脫。兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.60，P=0.450）。

IAC組1例患兒因遠(yuǎn)處器官多發(fā)轉(zhuǎn)移治療無效死亡，轉(zhuǎn)移率和病死率均為2.2%；IV-IAC組1例E期患兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，治療無效死亡，轉(zhuǎn)移率和死亡率均為2.3%；兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.56，P=0.484）。

三、并發(fā)癥

1.眼球內(nèi)陷：IAC組，19只眼介入術(shù)后出現(xiàn)眼球內(nèi)陷，其中6只先后恢復(fù)正常，1只發(fā)展為眼球萎縮。IV-IAC組，10只眼介入術(shù)后出現(xiàn)眼球內(nèi)陷，其中1只為D期，發(fā)展為嚴(yán)重萎縮并視力受損后行摘眼。IAC組眼球內(nèi)陷發(fā)生率較IV-IAC組高（χ2=5.75，P=0.007）。

2.白內(nèi)障：IAC組4只眼出現(xiàn)白內(nèi)障，均為D期患兒；IV-IAC組未見白內(nèi)障患兒。

3.其他并發(fā)癥：主要包括眶周組織短期并發(fā)癥，大部分于2周內(nèi)恢復(fù)。IAC組共發(fā)生眼瞼水腫17只、眼瞼下垂12只、發(fā)生斜視（動眼神經(jīng)麻痹）1只，玻璃體出血1只；IV-IAC組共發(fā)生眼瞼水腫15只、眼瞼下垂12只。兩組均未見明顯睫毛脫落現(xiàn)象，見表2。

表1 IAC組與IV-IAC組患兒的一般資料比較

表2 IAC組與IV-IAC組患兒的并發(fā)癥發(fā)生情況比較 只（%）

討 論

靜脈化療和介入治療是目前最主要的保眼治療方法，二者各有優(yōu)缺點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)實(shí)施兩次標(biāo)準(zhǔn)的VEC化療方案后腫瘤縮小最為明顯，平均直徑縮小35%，平均厚度縮小50%，同時(shí)兩次IVC可以在兼顧療效的同時(shí)最大降低IVC的全身不良反應(yīng)[12]。本研究通過比較兩次靜脈化療聯(lián)合介入治療與單純介入治療晚期RB的療效和安全性發(fā)現(xiàn)：單純動脈化療組的總體保眼率（84.7%）、轉(zhuǎn)移率和死亡率（2.2%）與靜脈化療聯(lián)合動脈化療組的保眼率（77.3%）、轉(zhuǎn)移率和死亡率（2.3%）差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)AC組的眼球內(nèi)陷發(fā)生比例高于IV-IAC組。

2013年Shields等[3]開始探索聯(lián)合IVC與IAC治療RB是否能夠提高晚期（D/E期）RB患者的保眼率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D、E期保眼率分別為67%和50%，但Shields納入的對象包括IVC治療失敗后的患者，因此不能很好解釋IVC聯(lián)合IAC的真正療效。2016年韓國學(xué)者Hahn等[13]報(bào)道了13只IVC聯(lián)合IAC治療的患眼，D期保眼率為33.3%，E期為60.0%。但該研究實(shí)施IVC和IAC治療的先后次序以及每個(gè)病例進(jìn)行IVC的次數(shù)不一致，增加了進(jìn)一步分析IVC及IAC分別在其中所起作用的難度。2016年Abramson等[14]對D期RB患眼進(jìn)行IAC治療研究發(fā)現(xiàn)，IAC作為一線治療的保眼率要高于其作為二線治療的保眼率，其認(rèn)為IAC與IVC可能存在交叉耐藥性；但Chen等[15]對RB介入治療的多因素分析發(fā)現(xiàn)，介入治療作為二線治療時(shí)，其療效僅與靜脈化療失敗的治療史有關(guān)，而序貫治療并未影響其介入療效。本研究IV-IAC組納入的38例患者皆為序貫治療，總體保眼率為77.3%，IAC組42例患兒總體保眼率為84.7%，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

當(dāng)RB發(fā)生遠(yuǎn)處或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，預(yù)后非常不理想，事實(shí)上在大劑量化療加自體干細(xì)胞移植應(yīng)用以前，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的存活率近乎為0[16-17]。Gündüz等[18]對18例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者平均隨訪2年，僅4例存活。Leal等[19]對81例轉(zhuǎn)移的RB患者行同方案的放療、化療，其生存率僅為4.94%。最近Youself等[20]對12個(gè)臨床研究進(jìn)行了Meta分析發(fā)現(xiàn)，IAC治療RB的轉(zhuǎn)移率為2.1%，而且RB轉(zhuǎn)移大多發(fā)生在治療后第一年內(nèi)。本研究兩組隨訪時(shí)間均超過1年，理論上應(yīng)該包括了可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例。IAC組和IV-IAC組皆發(fā)生1例轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率分別為2.2%和2.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究所有轉(zhuǎn)移患者隨訪期間均未能存活，可能是國內(nèi)經(jīng)濟(jì)文化背景與西方北美等發(fā)達(dá)國家不同，大部分患兒家屬對于腫瘤轉(zhuǎn)移持消極治療態(tài)度或者由于經(jīng)濟(jì)情況放棄了進(jìn)一步治療。

Shields等[21]研究結(jié)果顯示IAC治療RB的復(fù)發(fā)率為19%，Tuncer等[22]報(bào)道，高危期RB行IAC治療的復(fù)發(fā)率為29%。研究發(fā)現(xiàn)IVC單獨(dú)治療高危期RB復(fù)發(fā)率高達(dá)53%～75%[23-24]。本研究中IAC與IV-IAC組復(fù)發(fā)率分別為13.0%和15.9%。兩組復(fù)發(fā)率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IVC聯(lián)合IAC的治療方案尚不能有效證明可降低RB的轉(zhuǎn)移率與復(fù)發(fā)率。

Tse等[25]報(bào)道了一位雙眼RB患者IAC治療后出現(xiàn)右眼球內(nèi)陷，其MRI測量右眼球容積較左眼小20%。該眼球摘除行MRI檢查發(fā)現(xiàn)右眼眼眶骨性結(jié)構(gòu)與左側(cè)基本一致，但右眼球后脂肪容積減少，推測可能是IAC對眼眶血管的慢性損傷導(dǎo)致眼球及眶周灌注減少，從而導(dǎo)致眼球及球后脂肪萎縮。本研究也發(fā)現(xiàn)兩組均存在較高的眼球內(nèi)陷發(fā)生率，且IAC組眼球內(nèi)陷發(fā)生率高于IV-IAC組，但眼球內(nèi)陷的患兒與非眼球內(nèi)陷患兒接受IAC的次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此具體的原因需進(jìn)一步研究和討論。

19世紀(jì)70年代Friendly等[26]首次報(bào)道了并發(fā)白內(nèi)障的RB，隨后Brown等[27]報(bào)道了類似的病例。晶狀體是人體對放射損傷最敏感的組織，研究發(fā)現(xiàn)接受放射劑量0.5 Gy是發(fā)生白內(nèi)障的閾值，1歲內(nèi)的兒童對此更敏感[28]。Vijayakrishnan等[29]對行IAC治療時(shí)接受的放射劑量監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患眼晶狀體IAC治療1次，接受的放射劑量約為0.16 Gy，IAC次數(shù)大于4次的患者，其接受的累積放射劑量可能超過白內(nèi)障發(fā)生的閾值。本研究中IAC組有4只患眼發(fā)生白內(nèi)障，平均每只眼接受IAC次數(shù)為3.2次，與其他未發(fā)生白內(nèi)障的患眼相比，所接受的IAC次數(shù)差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究并未對每次IAC治療時(shí)患者所接受的放射劑量進(jìn)行測量，因此無法判斷患者累積放射劑量是否達(dá)到白內(nèi)障發(fā)生所需劑量的閾值。

綜上，兩次靜脈化療聯(lián)合動脈化療治療晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤對比單純動脈化療可能不會降低患者的總體轉(zhuǎn)移率，但會降低患者眼球內(nèi)陷和白內(nèi)障的發(fā)生率。

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