王磊 咸玉濤 楊正強(qiáng) 施海彬

肝細(xì)胞肝癌（HCC）的致死率位列全球惡性腫瘤第二位，發(fā)病率位列第六位[1-2]。根據(jù)巴塞羅那分期系統(tǒng)，患者出現(xiàn)門靜脈癌栓或者出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移即處于晚期。在中國，大部分患者在被診斷出HCC時已經(jīng)處于晚期[3]。晚期HCC患者的預(yù)后相對較差且治療困難。目前巴塞羅那系統(tǒng)僅推薦索拉菲尼作為晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療[4]。然而由于費(fèi)用較高、不良反應(yīng)較多等原因，索拉菲尼并未被臨床廣泛使用。近年來，多份研究表明肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、立體定向放射治療（SBRT）等治療晚期HCC安全且有效[5-9]。隨著治療方式的改進(jìn)與發(fā)展，晚期HCC的療效也逐步改善。

本文旨在分析晚期HCC的預(yù)后影響因素以及對比治療方案，以期為臨床工作中晚期HCC預(yù)后的評估以及治療方案的選擇提供參考。

對象與方法

一、研究對象

選取2014年1—12月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的237例晚期HCC患者，HCC的診斷參照中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[10]。診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)參照美國腫瘤研究聯(lián)合會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）共同制定的第七版腫瘤分期系統(tǒng)[11]。按如下標(biāo)準(zhǔn)納入研究對象：（1）從未接受過肝癌相關(guān)治療；（2） 合并門靜脈癌栓或者肝外轉(zhuǎn)移；（3）Child-Pugh分級為A級或者B級；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組活動狀態(tài)評分（ECOG）0～2分；（5）不合并其他原發(fā)性惡性腫瘤。門靜脈癌栓通過增強(qiáng)CT或者M(jìn)R診斷，門靜脈癌栓分類如下：I型，癌栓累及門靜脈二級分支及以下；II型，癌栓累及門靜脈左支和/或右支；III型，癌栓累及門靜脈主干及以上。肝外轉(zhuǎn)移通過CT、MR、PET/CT以及ECT診斷，分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最終133例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，男105例，女28例，平均年齡（58±12）歲。其中，90例僅合并門靜脈癌栓，22例僅合并肝外轉(zhuǎn)移，21例同時合并門靜脈癌栓和肝外轉(zhuǎn)移?；颊叩幕€特征見表1。按治療治療方案不同分為3組：（1）保守治療58例；（2）單純TACE治療58例；（3） 聯(lián)合治療17例，其中TACE聯(lián)合索拉菲尼治療12例，TACE聯(lián)合SBRT治療5例。

二、治療方式

TACE即股動脈穿刺插管并超選至腫瘤供血動脈，栓塞化療藥物與超液化碘油制成的乳劑5～15 ml（栓塞劑量視病灶情況及血管豐富程度而定），必要時加用明膠海綿強(qiáng)化栓塞。SBRT即采用立體定向放射治療系統(tǒng)，在圖像引導(dǎo)下進(jìn)行放療。保守治療包括對癥治療、支持治療、中藥調(diào)理等。索拉菲尼治療即每次口服400 mg索拉菲尼，每天2次，并根據(jù)患者反應(yīng)情況減量或延遲使用。

表1 133例晚期肝細(xì)胞性肝癌患者的基線特征

三、觀察指標(biāo)及隨訪

詳細(xì)采集所有患者的臨床資料、實驗室數(shù)據(jù)、影像資料等，包括患者性別、年齡、基礎(chǔ)肝病、ECOG評分、肝功能、Child-Pugh評分、肝內(nèi)腫瘤特征、門脈癌栓類型、肝外轉(zhuǎn)移位置以及治療方式。

所有患者均密切隨訪，包括患者后續(xù)治療方式以及生存狀況?？傮w隨訪時間為2014年1月至2016年6月，患者生存時間統(tǒng)一計算為入選時間至死亡或者隨訪結(jié)束時間（即2016年6月30日）。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，用Cox單因素以及多因素回歸分析生存期的影響因素，將單因素中P＜0.1的因素納入多因素分析。用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank時序檢驗比較患者生存期差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、133例晚期肝細(xì)胞性肝癌患者的生存情況

至隨訪結(jié)束時，24例患者存活，95例患者死亡，14例患者失訪。中位生存期為7.6個月，半年、1年、2年的生存率分別為57%、30%、12%。

二、133例晚期肝細(xì)胞性肝癌患者預(yù)后的影響因素分析

單因素Cox回歸分析顯示，腹水量、Child-Pugh分級、門靜脈癌栓類型、肝外轉(zhuǎn)移類型、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平、白蛋白水平、總膽紅素水平、淋巴細(xì)胞計數(shù)、凝血酶原時間、甲胎蛋白（AFP）水平等10項指標(biāo)與預(yù)后有關(guān)。多因素Cox分析顯示Child-Pugh分級為B級、門靜脈癌栓類型為Ⅲ型、肝外轉(zhuǎn)移類型為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及AFP水平高是影響晚期HCC預(yù)后的獨(dú)立危險因素，見表2。

三、不同治療方式患者的生存情況比較

從治療方案來分析：3組患者生存期有明顯差異，聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純TACE治療（P=0.005），單純TACE治療明顯優(yōu)于保守治療（P＜0.001），圖1A。

從4種治療方式分析：TACE聯(lián)合索拉菲尼與TACE聯(lián)合SBRT差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.316），但均優(yōu)于單純TACE和保守治療（P＜0.01），且單純TACE治療明顯優(yōu)于保守治療（P＜0.001），見圖1B。

表2 影響晚期肝細(xì)胞性肝癌預(yù)后的單因素與多因素Cox回歸分析結(jié)果

四、不同Child-Pugh分級患者的生存情況比較

Child-Pugh A級患者的生存期優(yōu)于B級患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003），見圖2A。對于Child-Pugh A級患者，治療方案不同，患者生存期也明顯不同，聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純TACE治療（P=0.013），單純TACE治療明顯優(yōu)于保守治療（P=0.015），見圖2B。對于Child-Pugh B級患者，同樣發(fā)現(xiàn)此結(jié)果，聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純TACE治療（P=0.025），單純TACE治療明顯優(yōu)于保守治療（P=0.023），見圖 2C。

圖1 不同治療方式對晚期肝細(xì)胞性肝癌患者生存曲線的影響

討 論

我國HCC的發(fā)病率和致死率均居世界首位[1]，并且由于惡性程度高、發(fā)病隱匿等原因，大部分患者被診斷為HCC已經(jīng)處于晚期[3]。因為一旦發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓或者肝外轉(zhuǎn)移，不論癌栓類型和轉(zhuǎn)移部位，患者均被判定為晚期HCC，所以晚期HCC患者病情差異很大，臨床工作中對晚期HCC預(yù)后的估計較為困難，同時治療方案的選擇也頗為復(fù)雜。

圖2 不同Child-Pugh分級晚期肝細(xì)胞性肝癌患者的生存曲線

本文回顧性分析我院2014年全年133例晚期HCC患者資料，結(jié)果顯示患者的中位生存期為7.6個月，半年、1年、2年的生存率分別為57%、30%、12%?；颊逤hild-Pugh分級為B級、門靜脈癌栓類型為Ⅲ型、肝外轉(zhuǎn)移類型為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及AFP水平高是影響晚期HCC預(yù)后的獨(dú)立危險因素。Child-Pugh分級A級與B級患者生存期差異顯著，分別為10個月和6個月，A級明顯優(yōu)于B級。肝功能不僅直接關(guān)系到患者預(yù)后，同時還影響患者治療方案的選擇，所以晚期HCC患者需非常重視肝功能的保護(hù)。門靜脈癌栓類型和肝外轉(zhuǎn)移類型也是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，因為其可以反映患者病情嚴(yán)重程度，從而影響治療方案的選擇。

治療方法上，TACE聯(lián)合索拉菲尼與TACE聯(lián)合SBRT患者的生存期無明顯差異。遂將治療方案分為3類：聯(lián)合治療組、單純TACE組、保守治療組，結(jié)果顯示生存期聯(lián)合治療組＞單純TACE組＞保守治療組。將患者按照Child-Pugh分級分為A、B級，A級患者的生存期優(yōu)于B級，兩組內(nèi)的生存期也均是聯(lián)合治療組＞單純TACE組＞保守治療組。

索拉菲尼通過抑制RFA/MEK/ERK信號通路，直接抑制腫瘤生長，同時可抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 受體和血小板衍生生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）受體，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞生長[12-13]，為聯(lián)合治療提供理論基礎(chǔ)。TACE聯(lián)合索拉菲尼治療可有效控制肝內(nèi)和肝外病灶生長，減少腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。對于無法接受索拉菲尼的患者，TACE聯(lián)合SBRT也是一種可行的方案[8-9]。對于無法行聯(lián)合治療的患者，單純TACE治療也可作為一種治療方案，安全有效。

參考文獻(xiàn)

[1]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）： 87-108.

[2]Forner A，Llovet JM，Bruix J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet，2012，379（9822）： 1245-1255.

[3]Park JW，Chen M，Colombo M，et al.Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death：the BRIDGE Study[J].Liver Int，2015，35（9）：2155-2166.

[4]Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2008，359（4）：378-390.

[5]李蘭起，鮑堯堂.肝癌介入治療的進(jìn)展 [J].實用放射學(xué)雜志，2001，17（3）：219-221.

[6]安鋒，韓國宏，郭永斌，等.經(jīng)肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌療效及預(yù)后影響因素分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2006，15（4）：401-404.

[7]Liu L，Zhang C，Zhao Y，et al.Transarterial chemoembolization for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis：prognostic factors in a single-center study of 188 patients[J].Biomed Res Int，2014，2014： 194278.

[8]張波，李曉敏，李巧芳，等.三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌的臨床研究 [J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23（7）： 816-818.

[9]Nakazawa T，Hidaka H，Shibuya A，et al.Overall survival in response to sorafenib versus radiotherapy in unresectable hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombosis：propensity score analysis[J].BMC Gastroenterol，2014，14： 84.

[10]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[J].中華肝臟病學(xué)雜志，2001，9（6）:324.

[11]Edge SB，Compton CC.The American Joint Committee on Cancer：the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM[J].Ann Surg Oncol，2010，17（6）： 1471-1474.

[12]Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma： a phase III randomised，double-blind，placebocontrolled trial[J].Lancet Oncol，2009，10（1）：25-34.

[13]Cabrera R，Pannu DS，Caridi J，et al.The combination of sorafenib with transarterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34（2）：205-213.