劉雯輝 劉韻 張喆 何建新 張園 邱健南方醫(yī)科大學(xué)研究生（廣州5055）；深圳孫逸仙心血管醫(yī)院（廣東深圳 5800）；廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院（廣州 5000）

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子?21（fibroblast growth factor?21，F(xiàn)GF?21）由 TETSUYA 等［1］在小鼠胚胎中首次發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是肝臟、脂肪組織分泌的一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)代謝因子。隨后，KHARITONENKOV等［2］第一次在糖尿病小鼠模型中證實(shí)，重組的人FGF21可降低循環(huán)血液中葡萄糖及脂質(zhì)水平。此外，生理水平的FGF?21具有預(yù)防動(dòng)脈硬化斑塊形成，同時(shí)使心肌免受心肌梗死、缺血再灌注損傷等心血管保護(hù)效應(yīng)［3］。另一方面，由于FGF?21抵抗等代謝紊亂因素，高FGF?21水平不僅預(yù)示著2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，同時(shí)被證實(shí)在獨(dú)立于心血管疾病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，密切相關(guān)于頸動(dòng)脈粥樣硬化［4-5］。近期，LEE等［6］首次證實(shí)，血清FGF?21水平是冠心病發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并提出FGF?21≥206.22 pg/mL可作為最佳截止點(diǎn)。然而，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于不同等分位水平的血清FGF?21與冠心病相關(guān)性的研究仍較少，本次研究的目的是分析中國(guó)南方地區(qū)成年人血清FGF?21不同等分位水平與冠心病的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2013年1月至2015年12月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院住院的冠心病患者310例以及體檢中心的健康人群310例分為冠心病組和健康對(duì)照組，兩組的平均年齡分別為（63.1±5.74）歲和（62.4±4.35）歲，冠心病的診斷均符合1999年WHO的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，所有參與者均已簽署知情同意書。兩組患者的基線臨床資料見表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他心臟病因，包括主動(dòng)脈瓣狹窄或關(guān)閉不全，主動(dòng)脈夾層，急性心包炎，風(fēng)濕性冠狀動(dòng)脈炎，肥厚性心肌病，梅毒性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，心臟神經(jīng)癥；以及非心臟病因（呼吸道、胃腸道、心臟和骨骼肌肉）引起的胸痛；（2）嚴(yán)重的肝腎功能衰竭；（3）既往或新診斷為自身免疫系統(tǒng)疾病及甲狀腺疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床病史收集 （1）患者一般情況，包括性別、年齡、身高和體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓的測(cè)量等；（2）吸煙定義為：近1年平均每天至少吸1支煙，持續(xù)至少1年以上；（3）飲酒定義為：近1年平均每日至少飲白酒（酒精含量＞50%）100 mL，持續(xù)至少1年以上。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 所有患者取清晨空腹靜脈血10 mL，保存在-80℃冰箱?？崭寡牵‵PG）、餐后2小時(shí)血糖（2PBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）測(cè)定由醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科日立自動(dòng)分析儀7600?020（由日本日立生產(chǎn)）完成，血清FGF?21水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D SYSTEMS公司，具體操作按說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析相關(guān)性。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 健康對(duì)照組和冠心病組臨床觀察指標(biāo)的水平比較 兩組受試者的吸煙、飲酒、BMI、腰圍、DBP、TG、HDL?C、LDL、FPG、2PBG、CRP、FGF21相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組SBP、TC水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 血清FGF21與冠心病的單因素分析 由表2可見，吸煙、飲酒、BMI、腰圍、DBP、TG、LDL、FPG、2PBG、CRP、FGF?21均為冠心病的危險(xiǎn)因素。另外，將血清FGF?21水平分為3個(gè)分位組，以第一分位為參照組，第二、三分位組的OR值分別為1.72、5.20（P＜ 0.05）。

表1 兩組的基線臨床資料比較Tab.1 Baseline characteristics of the 620 subjects ±s

表1 兩組的基線臨床資料比較Tab.1 Baseline characteristics of the 620 subjects ±s

項(xiàng)目年齡男性［例（%）］吸煙［例（%）］飲酒［例（%）］B M I（k g/m 2）腰圍（c m）S B P（m m H g）D B P（m m H g）T G（m m o l/L）T C（m m o l/L）H D L C（m m o l/L）L D L（m m o l/L）F P G（m m o l/L）2 P B G（m m o l/L）C R P（m g/L）F G F?2 1（p g/m L）6 2.4±4.3 1 2 5（4 0.3）6 0（1 9.3）2 9（9.3）2 3.4 2±3.3 1 7 9±1 2 1 2 2±1 0 7 5±7 1.1 4±0.4 2 4.8 6±0.7 6 1.3 2±0.3 2 2.7 8±1.4 7 4.2 3±1.3 2 9.3 2±2.7 6 1.2 7±0.3 2 1 9 8.8±5 8.9 8 6 3.1±5.7 1 2 5（4 0.3）8 9（2 8.7）6 1（1 9.6）2 4.1 2±3.3 2 9 3±2 5 1 3 0±1 9 7 2±1 1 1.8 1±0.9 8 4.8 3±1.1 2 1.1 2±0.3 0 3.8 4±1.9 0 6.6 7±2.4 3 1 3.8 7±5.4 0 6.7 6±3.4 3 4 3 9.7±2 7.7 8 0.1 2 0 1.0 0 0.0 3 2＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1 0.0 6 6 0.0 0 5＜0.0 0 1 0.5 5 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1＜0.0 0 1健康對(duì)照組（n=3 1 0）冠心病組（n=3 1 0）P值

表2 血清FGF21與冠心病的單因素分析Tab.2 Univariate analysis between serum FGF21 levels and coronary heart disease

2.3 血清FG?F21與冠心病的多因素Logistic分析 以冠心病為因變量，F(xiàn)GF?21分組為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。模型一為校正年齡、性別后，結(jié)果顯示：以第一分位為參照組，第二、三分位的OR值（95%CI）分別為 1.72（1.08～ 2.76）、17.43（11.2～24.8）；模型二是在模型一的基礎(chǔ)上再對(duì)吸煙、飲酒、BMI、腰圍、TG、LDL、FPG、2PBG、CRP進(jìn)行校正，以第一分位為參照組，第二、三分位的OR值（95%CI）分別為1.39（0.93 ～ 2.12）、7.21（3.78 ～ 13.67）。

表3 血清FGF?21與冠心病的多因素Logistic分析Tab.3 Logistic regression analysis between serum FGF?21 levels and coronary heart disease

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：（1）冠心病患者的血清FGF?21水平明顯高于健康對(duì)照組；（2）FGF?21是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（3）高分位組（第二、三分位組）的FGF?21水平發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)率顯著高于低分位組，提示高FGF?21水平與冠心病發(fā)病密切相關(guān)。

生理水平的FGF?21具有調(diào)節(jié)多種代謝的生物學(xué)效應(yīng)［8］。FGF?21發(fā)揮類胰島素作用以改善葡萄糖代謝；同時(shí)，F(xiàn)GF?21可通過抑制固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白?1、減少與脂肪酸及TG合成有關(guān)的基因表達(dá)、激活解偶聯(lián)蛋白1與2的表達(dá)，增加能量消耗、促進(jìn)脂肪利用和脂類排泄，從而降低TG水平。然而，相關(guān)研究也證實(shí)，血清FGF?21水平是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，密切相關(guān)于冠心病的疾病進(jìn)程［6］。在一項(xiàng)納入100名中國(guó)人群的研究中顯示，血清FGF?21水平獨(dú)立相關(guān)于急性心肌梗死，同時(shí)在近期（30 d內(nèi)）發(fā)展為心肌梗死的患者中，F(xiàn)GF?21水平顯著升高［9］。因此，本實(shí)驗(yàn)著重探索FGF?21不同等分位水平與冠心病發(fā)病率的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，冠心病組血清FGF?21水平顯著高于健康對(duì)照組，提示冠心病組血清FGF?21水平代償性升高。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制其他危險(xiǎn)因素后，F(xiàn)GF?21高分位組仍然是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)相比于低分位組，前者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)率是后者的7.21倍（95%CI：3.78～ 13.67）。出現(xiàn)以上結(jié)果的原因可能是：冠心病患者體內(nèi)FGF?21水平升高可能是機(jī)體對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化變的一種生理防御反應(yīng)，機(jī)體依賴于分泌更多的FGF?21以減輕異常的代謝性應(yīng)激。然而FGF?21水平持續(xù)的增高并沒有達(dá)到預(yù)期的效果，機(jī)體可能出現(xiàn)了類似于胰島素抵抗的FGF?21抵抗，這就部分解釋了本研究結(jié)果中高分位FGF?21水平與冠心病高風(fēng)險(xiǎn)率顯著相關(guān)。事實(shí)上，F(xiàn)GF?21抵抗在后續(xù)的動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)［10］。但是，F(xiàn)GF?21抵抗的具體機(jī)制仍需進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

本研究為一個(gè)小樣本量的橫斷面研究，需要大樣本量的隊(duì)列研究來證實(shí)本研究的結(jié)果；其次，未排除研究對(duì)象的疾病史、用藥史等混雜因素。

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