代月娥，文傳兵，劉 柳，林 濤，杜 宇(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院疼痛科，四川 成都 610072)

帶狀皰疹神經(jīng)痛是由水痘帶狀皰疹病毒(varicella-zostre virus，VZV)感染周圍神經(jīng)導(dǎo)致疼痛的一種神經(jīng)病理性疼痛綜合征。急性帶狀皰疹感染后持續(xù)疼痛時(shí)間大于1個(gè)月定義為帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Post-herpetic neuralgia,PHN)，是帶狀皰疹最嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。老年患者PHN發(fā)病率高，是公認(rèn)的世界級(jí)疼痛性疾病。目前研究顯示，年齡越大，發(fā)病率越高[2]。我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，全國(guó)60歲以上老年人口已經(jīng)達(dá)到2.3億，占總?cè)丝诘?6.7%。到2020年，我國(guó)人口老齡化水平將達(dá)到17.8%。因此，加強(qiáng)急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療，降低PHN的發(fā)生是目前臨床工作的重點(diǎn)[3]。本試驗(yàn)將探討環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布鈉用于急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的患者，通過(guò)觀察試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組患者在不同時(shí)點(diǎn)的疼痛評(píng)分、皰疹結(jié)痂脫落情況和測(cè)定不同時(shí)點(diǎn)患者血清中炎性反應(yīng)因子含量，隨訪觀察PHN的發(fā)生率，為臨床優(yōu)化治療方案、降低PHN發(fā)生率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者或家屬均簽署《知情同意書》，選擇我院2016年6月～2017年11月疼痛科住院的急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛患者60例,年齡50～75歲,體重43～80 kg,ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí)符合帶狀皰疹神經(jīng)痛診斷標(biāo)準(zhǔn)納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《疼痛診療學(xué)》中HZ診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②病程小于10 d；③皰疹皮損分布區(qū)主要為胸背部、腰腹部等軀干部,均沿相應(yīng)脊神經(jīng)走向成簇樣分布的紅色丘皰疹,伴明顯神經(jīng)痛表現(xiàn)；④疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)≥4分；⑤術(shù)前檢查未見(jiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病,術(shù)前無(wú)癲癇發(fā)作,偏癱及失語(yǔ),無(wú)其他系統(tǒng)腫瘤病史,心、肺功能未見(jiàn)明顯異常,肝、腎、電解質(zhì)功能基本正常，血糖、血壓控制穩(wěn)定。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合HZ診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②合并其他引起神經(jīng)痛的潛在疾病,不能明確判斷疼痛單純?yōu)閹畎捳钜鹫撸虎酆喜?yán)重的心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病或全身衰竭者,惡性腫瘤、精神病患者；④已入組并已完成治療方案,又接受其他治療方法的病例或拒絕定期詳細(xì)評(píng)估治療后情況及隨訪的患者。

1.2治療過(guò)程：符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的HZ住院患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組(n=30)：試驗(yàn)組(P組)、對(duì)照組(C組)。所有患者均經(jīng)規(guī)范化口服藥物：按照加巴噴丁用藥指南給藥，第一晚加巴噴丁給藥300 mg,第2天中午、晚上分別口服加巴噴丁300 mg，第3天開(kāi)始加巴噴丁300 mg，3次/d；3天后根據(jù)患者疼痛程度和疼痛頻率的變化情況調(diào)整加巴噴丁劑量，最大量加至600 mg，3次/d。甲鈷胺片500 μg，3次/d；阿米替林12.5 mg,1次/d。P組患者在上訴口服藥物基礎(chǔ)上給予40 mg帕瑞昔布鈉(生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字J20080045)稀釋至5 ml連續(xù)靜脈注射3 d，對(duì)照組給予相等劑量生理鹽水5 ml，固定同一名護(hù)士進(jìn)行操作。

1.3觀察評(píng)價(jià)指標(biāo)：兩組患者均在入院當(dāng)天、靜脈滴注帕瑞昔布鈉后第1、3、5、8、11天進(jìn)行疼痛評(píng)分、睡眠質(zhì)量(SIS)評(píng)分，觀察皰疹結(jié)痂日期和脫落時(shí)間，同時(shí)記錄不良反應(yīng)。疼痛評(píng)分采用(visual analogue scale，VAS)作為疼痛程度評(píng)價(jià)指標(biāo)。0分為無(wú)痛，10分為劇烈疼痛；讓患者在描述最劇烈疼痛程度所代表數(shù)字上畫圈，0代表無(wú)痛，1～3代表輕度疼痛(疼痛不影響睡眠)，4～6代表中度疼痛(疼痛影響入睡困難)，7～10代表重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒)。睡眠質(zhì)量SIS采用類似VAS評(píng)分法：0分為不影響睡眠,10分為因疼痛完全無(wú)法睡眠。在上訴相同時(shí)間點(diǎn)采集患者血清并測(cè)量IL-1β、IL-6、TNF-α含量。同時(shí)記錄所有患者的頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡、乏力、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率<50次/min，需要給予阿托品等藥物處理)等不良反應(yīng)。經(jīng)治療疼痛緩解又恢復(fù)到治療前的疼痛程度定為復(fù)發(fā)，所有患者出院后門診或電話隨訪90 d，統(tǒng)計(jì)發(fā)生PHN的患者例數(shù)。以上指標(biāo)及評(píng)分固定一名主治醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定和記錄。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較：在參加此項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的60例患者中，兩組患者在性別比例、年齡、病程、合并癥、VAS、SIS評(píng)分等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1患者的一般資料(n=30)

組別性別(男/女，例)合并癥(例)高血壓 糖尿病年齡(x±s，歲)病程(x±s，d)體重(x±s，kg)VAS(x±s)SIS(x±s)P組13/17128671±7634±24635±3272±1363±12C組14/16147659±9232±27628±2971±1661±16t值06650732065808210794085208310785P值>005>005>005>005>005>005>005>005

2.2臨床療效比較：兩組患者治療后VAS評(píng)分和SIS與治療前比較降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與C組比較，P組患者在不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分、SIS評(píng)分下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表2、3。P組患者治療后各時(shí)間點(diǎn)血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量均明顯低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.3其他指標(biāo)和不良反應(yīng)比較：P組患者在皰疹結(jié)痂日期和脫落時(shí)間明顯早于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 P組隨訪觀察到發(fā)生PHN4例，C組隨訪觀察到發(fā)生PHN9例， P組患者發(fā)生PHN的例數(shù)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表5。P組觀察到頭昏8例，惡心、嘔吐1例，嗜睡9例。C組觀察到頭昏10例，惡心、嘔吐1例，嗜睡11例，未觀察到出血等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

組別治療前治療后 第1天 第3天 第5天 第8天 第11天 P組72±1336±0522±0614±0411±0307±03C組71±1641±1134±0825±0618±0612±05t值1378115154132261572414831P值<005<005<005<005<005

組別治療前治療后 第1天 第3天 第5天 第8天 第11天 P組63±1236±0522±0614±0411±0307±03C組61±1641±1134±0825±0618±0612±05t值1437215285123611341512572P值<005<005<005<005<005

組別指標(biāo)治療后 第1天 第3天 第5天 第8天 第11天 P組IL-1β243±63217±52185±47152±45113±41IL-6895±72623±69538±67475±59457±51TNF-α347±41276±35216±32186±26176±22C組IL-1β274±75267±72245±69226±65191±61IL-6957±82862±76771±64655±63584±54TNF-α382±48352±42302±36262±33231±29t值13527124751128798738486P值<005<005<005<005<005

表5兩組患者其他指標(biāo)和不良反應(yīng)比較

組別例數(shù)皰疹結(jié)痂日期(x±s，d)皰疹脫落時(shí)間(x±s，d)發(fā)生PHN[例(%)]不良反應(yīng)(例)頭昏 惡心、嘔吐 嗜睡P組3034±1563±184(133)819C組3047±2181±219(300)10111t值5372112856361025301210186P值<005<005<005>005>005>005

3 討論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛是皮損愈合后持續(xù)性劇烈的、頑固難治的神經(jīng)病理性疼痛。在帶狀皰疹急性期盡早進(jìn)行干預(yù)治療降低PHN的發(fā)生是解決問(wèn)題的根本所在。本試驗(yàn)觀察到，在常規(guī)口服抗病毒、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的基礎(chǔ)上[5]，急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的患者給予環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射，可明顯減輕疼痛和改善睡眠質(zhì)量，降低血清中炎性反應(yīng)因子的釋放，并能降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于帶狀皰疹所引起的神經(jīng)痛研究表明，不論是炎性反應(yīng)性疼痛還是神經(jīng)病理性疼痛,神經(jīng)炎性反應(yīng)是啟動(dòng)和維持慢性疼痛的重要原因[6]。帕瑞昔布鈉是一種高選擇性的COX-2特異性抑制劑，通過(guò)抑制炎性反應(yīng)因子的釋放同時(shí)減少前列腺素的生成，提高患者神經(jīng)疼痛閥值緩解神經(jīng)疼痛和疼痛過(guò)敏[7]。最近幾年的一些研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉除了具有鎮(zhèn)痛作用外，還有一些其他的效應(yīng)，包括機(jī)體神經(jīng)保護(hù)、器官保護(hù)以及抗腫瘤作用[8-10]。帕瑞昔布鈉可以通過(guò)抑制COX-2 的活性以及前列腺素的代謝減少炎性反應(yīng)因子(IL-1b、IL-6、TNF-α、MIP-2、MIP-1α)的表達(dá)。在目前已知的30 多種細(xì)胞因子中， IL-1β、IL-6 和TNF-α 則被認(rèn)為是典型的促炎細(xì)胞因子，通過(guò)減少這些促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可以顯著減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)控的一系列疾病的發(fā)生[11]。筆者觀察到，使用帕瑞昔布鈉患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α在使用帕瑞昔布鈉后不同時(shí)間點(diǎn)其含量均明顯低于未使用患者，說(shuō)明帕瑞昔布鈉可明顯減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)；靜脈使用帕瑞昔布鈉患者疼痛改善優(yōu)于未使用者，說(shuō)明帕瑞昔布鈉對(duì)神經(jīng)病理性疼痛也有緩解作用，這與既往的研究一致[12]。

皰疹消退時(shí)間和脫落時(shí)間也是患者愈后的關(guān)鍵因素之一。本研究觀察到，帶狀皰疹發(fā)病初期的患者使用帕瑞昔布鈉后其皰疹結(jié)痂時(shí)間和脫落時(shí)間明顯少于未使用者，說(shuō)明使用帕瑞昔布鈉的患者其炎性反應(yīng)消退明顯加快，神經(jīng)損傷明顯減輕。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，使用帕瑞昔布鈉的患者發(fā)生PHN的發(fā)生率也明顯低于未使用者。這也說(shuō)明在發(fā)病初期即神經(jīng)炎癥啟動(dòng)初期，使用帕瑞昔布鈉早期進(jìn)行炎性反應(yīng)干預(yù)，神經(jīng)炎性損傷就會(huì)明顯減輕，帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率也會(huì)明顯下降。本試驗(yàn)中帕瑞昔布鈉的使用按照該藥指南推薦的成人安全劑量和使用周期[13]，未觀察到有出血、心血管事件等不良反應(yīng)發(fā)生。兩組患者頭昏、嗜睡、惡心、嘔吐等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明帕瑞昔布鈉并不會(huì)增加患者的不適與并發(fā)癥，可安全使用。本試驗(yàn)選擇的患者病程均為帶狀皰疹神經(jīng)痛的初期，而對(duì)病程較長(zhǎng)的已發(fā)生明顯神經(jīng)炎性損傷的患者并未進(jìn)行觀察和評(píng)估。因此，帕瑞昔布鈉對(duì)已發(fā)生神經(jīng)損傷的這類患者是否仍然有效，需在以后的臨床工作中進(jìn)一步觀察。

總之，帕瑞昔布鈉是現(xiàn)用于臨床的唯一一種注射用高選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，在急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的患者早期使用，可明顯減輕炎性反應(yīng)，明顯緩解患者的疼痛，降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生。

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