陳慧芬　謝艷萍　輔桓欽

[摘要] 目的 探討蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松對成人咳嗽變異性哮喘（CVA）的臨床療效。 方法 選擇2015年12月～2017年8月在浙江省湖州市第一人民醫(yī)院確診的60例CVA患者，隨機分為兩組，觀察組30例采用沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松250 μg聯(lián)合蘇黃止咳膠囊治療；對照組30例單用沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松250 μg治療，兩組均治療4周。連續(xù)藥物治療2周后，觀察兩組患者咳嗽癥狀評分，4周后對兩組患者采用哮喘控制測試（ACT）問卷進行評價，并檢測血清總免疫球蛋白E（IgE）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL）-4及IL-6水平，誘導痰嗜酸性粒細胞百分比。 結(jié)果 觀察組總有效率（93.33%）高于對照組（73.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；治療后，兩組咳嗽癥狀評分均較治療前顯著降低，且觀察組明顯低于對照組（P < 0.05）。觀察組ACT評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后兩組患者誘導痰嗜酸性粒細胞百分比、血清IgE、TNF-α水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P < 0.05）。 結(jié)論 蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松能降低成人CVA患者血清中IgE、TNF-α水平及誘導痰嗜酸性粒細胞百分比，降低氣道炎癥，改善咳嗽癥狀，從而達到提高治療效果的目的。

[關(guān)鍵詞] 蘇黃止咳膠囊；沙美特羅/丙酸氟替卡松；咳嗽變異性哮喘；療效

[中圖分類號] R256.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（c）-0105-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Suhuang Cough Capsules combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate in the treatment of cough variant asthma （CVA）. Methods Sixty patients diagnosed with CVA from December 2015 to August 2017 in First People′s Hospital of Huzhou were selected and randomly divided into two groups， with 30 cases in each group. Patients in the observation group were treated with Salmeterol 50 μg/Fluticasone Propionate 250 μg inhalation combined with Suhuang Cough Capsules. Patients in the control group were treated with Salmeterol 50 μg/Fluticasone Propionate 250 μg inhalation， both groups were treated for 4 weeks. After two weeks of continuous drug treatment， the cough symptom score was observed in both groups. After 4 weeks， patients of the two groups were evaluated by the asthma control test （ACT） questionnaire， and the levels of total serum IgE， TNF-α， IL-4 and IL-6 were measured and the percentage of sputum eosinophils was induced. Results The total efficiency of the observation group （93.33%） was higher than that of the control group （73.33%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the scores of both groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was significantly lower than the control group （P < 0.05）. The ACT score of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the sputum eosinophil percentage， serum IgE， TNF-α levels in two groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， and the observation group was significantly lower than the control group （P < 0.05）. Conclusion Suhuang Cough Capsules combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate can reduce the level of serum IgE， TNF-α and the sputum eosinophil percentage in adult patients with cough variant asthma， reduce airway inflammation and improve cough symptoms， so as to improve the therapeutic effect.

[Key words] Suhuang Cough Capsules； Salmeterol/Flut？鄄icasone Propionate； Cough variant asthma； Curative effect

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）與典型哮喘相似，以咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)，而無明顯喘息、氣促等癥狀或體征。目前，全球至少有3億哮喘患者，中國哮喘患者約3000萬[1]，我國流行病學研究表明近年來哮喘患病率呈逐年增長的趨勢[2]，嚴重威脅人的身體健康，降低日常生活質(zhì)量[3]。CVA治療上主要采用糖皮質(zhì)激素、β2腎上腺素能受體激動劑、支氣管擴張劑、白三烯受體調(diào)節(jié)劑及抗組胺類藥物等治療，療程≥6～8周[4-7]。但長期高劑量吸人激素后也可出現(xiàn)全身不良反應，如骨質(zhì)疏松、腎上腺皮質(zhì)軸抑制等，而長期單獨使用β2腎上腺素能受體激動劑有增加哮喘死亡的風險[8]。如何更好地有效控制CVA的發(fā)作，縮短治療時間，減少糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑等藥物治療的副作用，成為目前臨床醫(yī)生與患者的共同追求。而蘇黃止咳膠囊作為一種純中藥制劑，具有止咳、祛痰、平喘、抑制氣道炎癥和調(diào)節(jié)免疫等作用，可適用于CVA的治療。本研究通過中西醫(yī)藥結(jié)合治療的方法，觀察蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療成人CVA的臨床效果?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月～2017年8月在浙江省湖州市第一人民醫(yī)院進行診治的60例成人CVA患者。按照隨機數(shù)字表法將60例患者分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組男18例，女12例；年齡25～58歲，平均（37.1±8.7）歲；病程4～7個月，平均（5.3±0.9）個月。對照組男15例，女15例；年齡24～57歲，平均（36.4±9.4）歲；病程4～8個月，平均（5.4±0.8）個月。兩組患者性別、年齡、病程及病情程度等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。納入標準：①患者均符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[9]中CVA的診斷標準：慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發(fā)試驗陽性，或PEF平均變異率> 10%，或支氣管舒張試驗陽性；③抗哮喘治療有效，中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導原則》[11]確定咳嗽變異性哮喘風邪犯肺，肺氣失宣證之證型。排除標準：①合并嚴重心、腦、肝、腎及造血等重要器官疾病；②嚴重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、肺結(jié)核、肺惡性腫瘤等；③糖尿??；④妊娠期和哺乳期；⑤對本藥組成成分有明確過敏史；⑥患精神疾病。所有患者15 d內(nèi)無糖皮質(zhì)激素和β2腎上腺素能受體激動劑用藥史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

觀察組采用沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松250 μg（葛蘭素史克公司，生產(chǎn)批號：B14200007474）1吸/次，2次/d的基礎上，口服蘇黃止咳膠囊（揚子江藥業(yè)集團，生產(chǎn)批號：12071801）（由麻黃、地龍、紫蘇葉、枇杷葉、蟬蛻、紫蘇子、前胡、五味子及牛蒡子組成，規(guī)格：0.45 g/粒），3粒/次，3次/d。對照組單用沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松250 μg，1吸/次，2次/d。兩組療程均為4周。前2周治療期間禁止使用其他治療咳嗽的中西藥物，后2周對控制不佳的患者可增加使用沙美特羅/丙酸氟替卡松次數(shù)或使用沙丁胺醇急救藥物，但需記錄使用時間及使用劑量。

1.3 觀察指標

1.3.1 CVA咳嗽癥狀評分 觀察治療2周后兩組癥狀、體征改善情況。咳嗽以咳嗽癥狀評分為準[9]，即0=無咳嗽；1=偶有咳嗽；2=咳嗽頻繁，日?；顒踊蛞归g睡眠影響較輕；3=咳嗽頻繁，嚴重影響日常活動或夜間睡眠。咳嗽評分=日間咳嗽癥狀積分+夜間咳嗽癥狀積分。4周后對兩組患者應用哮喘控制測試（ACT）問卷[9]評價哮喘控制情況。根據(jù)哮喘發(fā)作次數(shù)、對日?；顒佑绊懗潭纫约八幬锸褂么螖?shù)分別記錄每個ACT問題的得分，將每一題的分數(shù)相加得出總分。ACT評分20～25分：代表哮喘控制良好；16～19分：代表哮喘控制不佳；5～15分：代表哮喘控制很差。

1.3.2 療效判斷 治療2周后根據(jù)咳嗽癥狀評分，計算咳嗽癥狀積分改善率，判定治療效果。痊愈：臨床咳嗽癥狀基本消失，或咳嗽癥狀積分改善率95%。顯效：臨床咳嗽癥狀明顯減輕，或70% ≤咳嗽癥狀積分改善率< 95%；好轉(zhuǎn)：臨床咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，或30% ≤咳嗽癥狀積分改善率< 70%；無效：臨床咳嗽癥狀無改善或癥狀加重，或咳嗽癥狀積分改善率< 30%。咳嗽癥狀積分改善率=（治療前咳嗽癥狀積分-治療后咳嗽癥狀積分）/治療前咳嗽癥狀積分×100%[10]。

1.3.3 外周血清總IgE、TNF-α、IL-4及IL-6水平 促炎癥細胞因子TNF-α、IL-4及IL-6的水平采用ELISA試劑（上海聯(lián)科生物技術(shù)有限公司）盒檢測。

1.3.4 誘導痰嗜酸性粒細胞百分比（EOS） 參照中華醫(yī)學會呼吸病學會推薦的誘導痰的步驟[1]，對兩組研究對象通過誘導痰技術(shù)留取痰液，并進行涂片。蘇木精-伊紅（HE）染色，細胞分類計數(shù)，計算嗜酸性粒細胞百分數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療2周后兩組患者臨床總有效率比較

觀察組總有效率（93.33%）高于對照組（73.33%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.32，P < 0.05）。見表1。

2.2 治療前與治療2周后兩組患者咳嗽癥狀評分比較

兩組患者治療2周后咳嗽癥狀評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；且治療后觀察組咳嗽癥狀評分低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者通過ACT評分進行比較

治療4周后兩組ACT評分均較治療前上升，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；觀察組ACT評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后誘導痰嗜酸性粒細胞計數(shù)比較

治療前后兩組誘導痰嗜酸性粒細胞計數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；觀察組治療后誘導痰嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯低于對照組，兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組患者治療前后血清IgE，TNF-α，IL-4和IL-6水平變化比較

治療前后兩組血清IgE，TNF-α，IL-4和IL-6水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），治療后觀察組血清總IgE和TNF-α水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；但治療后兩組IL-4和IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

CVA是支氣管哮喘的一種特殊類型，是由包括多種細胞及細胞組分共同參與的慢性氣道炎癥性疾病[9]。CVA患者臨床特點為氣道炎性反應、免疫功能紊亂及氣道高反應性，消除氣道高反應性及非特異性氣道炎癥是臨床治療CVA的關(guān)鍵[12]。近年來中醫(yī)為CVA的治療開拓了新的思路。蘇黃止咳膠囊具有止咳、化痰、平喘、利咽止癢等功效，同時還能增加免疫球蛋白IgG的含量，起到增強和調(diào)節(jié)機體體液免疫功能的作用[13]。也有研究表明蘇黃止咳膠囊可以有效降低CVA患者血液中嗜酸性粒細胞和IgE等炎癥介質(zhì)水平，緩解炎性反應對機體的損傷程度[14]。

本研究表明蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松比單用沙美特羅/丙酸氟替卡松更能迅速改善成人CVA患者的咳嗽次數(shù)和程度，治療后有效率明顯上升，說明蘇黃止咳膠囊與沙美特羅/丙酸氟替卡松具有協(xié)同作用，這可能與蘇黃止咳膠囊能抑制氣道內(nèi)IL-8和中性粒細胞的產(chǎn)生有關(guān)[15-17]，因本研究中未設立單獨口服蘇黃止咳膠囊對照組，因此尚不能明確單獨口服蘇黃止咳膠囊是否可以治愈成人CVA。但本研究還發(fā)現(xiàn)在藥物治療后2周，觀察組增加使用沙美特羅/丙酸氟替卡松次數(shù)或使用沙丁胺醇急救藥物比對照組明顯減少，沙美特羅/丙酸氟替卡松聯(lián)合口服蘇黃止咳膠囊更能達到穩(wěn)固的治療效果，這與4周后對兩組患者通過ACT問卷進行評價評分得出的結(jié)論一致，本研究結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療成人CVA能有效緩解癥狀，縮短治療時間，減少糖皮質(zhì)激素、β2腎上腺素能受體激動劑等藥物的使用量，并能有效控制CVA的再發(fā)。這與歐陽曉平[3]、周洋[18]等研究結(jié)果一致。

目前認為在CVA發(fā)病過程中IgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應起了主要作用，以嗜酸性粒細胞浸潤為主的變應性氣道炎癥是CVA 的主要病理基礎[19]。本研究證實蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療CVA可以更有效的減少誘導痰嗜酸性粒細胞百分比（EOS），明顯緩解患者的癥狀。本研究也進一步證實IL-6、IL-4均是氣道炎性中重要的細胞因子，參與了CVA患者氣道慢性炎癥反應及氣道重塑過程，在CVA的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[20-22]，而TNF-α是一重要的啟動因子，促進炎性細胞的浸潤和活化，具有廣泛的生物學活性，能夠刺激炎癥細胞釋放各種炎性介質(zhì)，進一步加重氣道炎性反應[23]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者嗜酸性粒細胞及血清總IgE、TNF-α水平均較對照組患者各指標水平降低更明顯，提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松不僅能更有效地降低IgE的水平，還能更好地降低炎癥因子TNF-α水平，進而更有效地緩解氣道慢性炎癥反應及氣道高反應性，從而緩解癥狀。這與張涵等[25]研究結(jié)果相似。

綜上所述，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療CVA患者能明顯增加療效，更有效地緩解CVA患者的氣道炎性反應。至于其具體機制和長期效果有待進一步研究。且本研究樣本數(shù)目相對較少，相關(guān)數(shù)據(jù)尚需通過進一步大樣本研究驗證。

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（收稿日期：2017-12-05 本文編輯：劉學梅）