趙 姝 李克深

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東省衰老相關(guān)心腦疾病重點實驗室，湛江 524000 )

阿爾茨海默病(AD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶喪失與認(rèn)知功能障礙。多發(fā)生于中老年人群，已成為癌癥、中風(fēng)、心臟病后的第四大死亡病癥[1]。臨床治療多從控制精神癥狀及改善認(rèn)知功能入手，但目前西醫(yī)尚沒有能有效逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺損的藥物，且長期應(yīng)用副反應(yīng)較多[2]。阿爾茨海默病屬中醫(yī)本虛標(biāo)實之證，髓海不足型是阿爾茨海默病常見中醫(yī)證型，治則當(dāng)補(bǔ)腎養(yǎng)神、益精填髓、益智醒腦[3]。益智醒腦方是治療阿爾茨海默病的有效方劑，聯(lián)合西醫(yī)治療效果值得肯定，但作用機(jī)制尚不十分清楚。本文采取隨機(jī)對照研究的方法，探討益智醒腦方聯(lián)合西醫(yī)治療對阿爾茨海默病患者腦脊液炎性因子及神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2014年10月～2016年10月符合上述標(biāo)準(zhǔn)的阿爾茨海默病患者124例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各62例。觀察組：男38例，女24例；年齡54～76歲，平均(65.45±5.32)歲；病程1～6年，平均(4.52±0.65)年；癡呆病情嚴(yán)重程度：輕度26例，中度36例；中醫(yī)證候嚴(yán)重程度：輕度13例，中度34例，重度15例。對照組：男41例，女21例；年齡52～74歲，平均(64.71±5.41)歲；病程10個月～7年，平均(4.48±0.72)年；癡呆病情嚴(yán)重程度：輕度28例，中度34例；中醫(yī)證候嚴(yán)重程度：輕度16例，中度35例，重度11例。兩組患者性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合2011年美國衰老研究所(NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(AA)對阿爾茨海默病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②中醫(yī)診斷符合2012年《中國癡呆診療指南》[5]癡呆癥髓海不足型；③漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≤10分；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號KY2015-20)，告知研究事項后所有患者或家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能不全者；②嚴(yán)重聽力、視力障礙者；③長期服用抗精神病、抗抑郁病者；④體質(zhì)過敏者；⑤中途退出或隨訪脫落者。

1.2.2治療方法 對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療：多奈哌齊片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格5 mg]口服5 mg，1片/d；尼莫地平片(山東新華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10910080，規(guī)格20 mg)口服20 mg，3次/d。如出現(xiàn)幻覺、妄想等精神癥狀，加服奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052688，規(guī)格5 mg)初始劑量2.5 mg，日最高劑量10 mg。觀察組給予益智醒腦方聯(lián)合西醫(yī)治療：西醫(yī)治療同對照組。益智醒腦方藥物組成：黃芩、紅景天、石菖蒲各15 g，天麻、地龍、益智仁各10 g，紅參6 g。均為中藥顆粒制劑(江陰制藥廠)，1劑/d，早晚水沖服。兩組均以4周為一個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.2.3觀察指標(biāo)

1.2.3.1炎性因子 治療前、治療后，腰椎穿刺采集腦脊液4 ml，采用酶聯(lián)免疫法檢測TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的含量。

1.2.3.2神經(jīng)遞質(zhì) 治療前、治療后，同上采集腦脊液，采用酶聯(lián)免疫法檢測多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)含量。

1.2.4臨床療效 參照2012年《中國癡呆診療指南》[5]髓海不足型癡呆證診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)四診信息總分(0～30分)減少率評估臨床療效。治愈：患者臨床癥狀與體征消失，證候積分減少≥95%；顯效：患者臨床癥狀與體征明顯改善，證候積分減少≥70%且<95%；好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀或體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%且<70%；無效：患者臨床癥狀與體征無明顯改善或加重，證候積分減少<30%。證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組有效率80.65%明顯高于對照組64.52%(P<0.05)。見表1。

2.2炎性因子 治療前，兩組患者腦脊液TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10含量比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者腦脊液TNF-α、IL-6明顯低于同組治療前， IL-4、IL-10含量明顯高于同組治療前(P<0.05、P<0.01)，觀察組腦脊液TNF-α、IL-6明顯低于對照組， IL-4、IL-10含量明顯高于對照組(P<0.05、P<0.01)。見表2。

2.3神經(jīng)遞質(zhì) 治療前，兩組患者腦脊液DA、5-HT、NE含量比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者腦脊液DA、5-HT、NE含量均明顯高于同組治療前(P<0.01)，觀察組患者腦脊液DA、5-HT、NE含量明顯高于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表3。

2.4不良反應(yīng) 兩組治療過程中均未發(fā)生肝腎功能等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1兩組阿爾茨海默病患者臨床療效比較[n(%)]

Tab.1Comparisionofclinicalefficacyinalzheimer′sdiseasepatientsbetweentwogroups[n(%)]

GroupsnCureExcellenceEffectiveInvalidEffectiverateObservationgroup620(000)9(1452)41(6613)12(1935)50(8065)Controlgroup620(000)5(806)35(5806)22(3548)40(6452)χ245574052P00140016

GroupsTimeTNF?α(ng/L)IL?4(ng/L)IL?6(ng/L)IL?10(ng/L)ObservationgroupBeforetreatment14325±18323368±5243512±5241685±245Aftertreatment10132±12141)4)5265±7241)3)2345±3211)3)2154±3451)3)ControlgroupBeforetreatment14268±18453402±5303486±5141702±234Aftertreatment12832±15242)4658±6241)2868±3452)1915±3122)

Note：Comparision of before and after treatment in observation group,t=15.023,16.713,14.953,8.727,1)P<0.01;comparision of before and after treatment in control group,t=4.725,12.080,7.861,4.301,2)P<0.05,1)P<0.01;comparision of after treatment between two groups,t=10.911,5.000,8.739,4.046,3)P<0.05,4)P<0.01.

GroupsTimeDA(ng/L)5?HT(ng/L)NE(ng/L)ObservationgroupBeforetreatment9365±13245845±7328425±1012Aftertreatment14324±15361)3)9115±12121)2)13423±15261)2)ControlgroupBeforetreatment9412±13365902±7458501±1045Aftertreatment11824±14121)7632±8411)11836±14251)

Note：Comparision of before and after treatment in observation group,t=19.255,18.185,21.493,1)P<0.01;comparision of before and after treatment in control group,t=9.770,12.124,14.860,1)P<0.01;comparision of after treatment between two groups,t=9.435,7.916,5.985,2)P<0.05,3)P<0.01.

3 討論

阿爾茨海默病是一種常見的中老年性疾病，65歲以上人群患病率在5%～6%之間，與之相關(guān)死亡率高達(dá)68%，而且發(fā)病隱匿、病情多樣，預(yù)防及治療極為困難，已成為全世界共同關(guān)注的問題[6,7]。膽堿酯酶抑制劑是治療阿爾茨海默病的有效藥物，也在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)病理過程，控制病情發(fā)展[8]。但療效欠佳，且長期使用可能誘發(fā)肝腎等毒副作用。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，阿爾茨海默病屬中醫(yī)“呆病”、“郁證”、“健忘”等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“人始生，先成精，精成而腦髓生”，可見精虧髓減是發(fā)病的根本原因。人至老年，髓海虧虛，腎脾臟逐漸衰弱，氣血不足，痰瘀阻滯，均可致腦髓失養(yǎng)。髓?？仗摓楸荆叼龇改X為標(biāo)，病理基礎(chǔ)為腎虛髓減，病理關(guān)鍵為痰濁、瘀血、毒邪，治則當(dāng)補(bǔ)腎養(yǎng)神、益精填髓、益智醒腦[9]。益智醒腦方是根據(jù)中醫(yī)辨證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研制的治療阿爾茨海默病的有效方劑。紅參大補(bǔ)元氣、益氣攝血，行開心益智之功，石菖蒲理氣活血、開竅豁痰，可治痰厥、健忘之癥。兩者共為君藥，可補(bǔ)虛益智、益精填髓、化痰開竅。天麻潤而不燥，息風(fēng)定驚，行增智、健腦之效，紅景天益氣活血通絡(luò)，兩者共為臣藥，可助君藥益智醒腦通脈。黃芩瀉炎除濕，地龍息風(fēng)活血、通經(jīng)活絡(luò)，益智仁溫脾暖腎固精，三者共為佐藥。諸藥合用，配伍精當(dāng)，標(biāo)本兼顧，既補(bǔ)腎固本、益精填髓，醒腦開竅，又化痰辟濁、活血化瘀。陳煒等[10]研究報道，補(bǔ)腎益智顆粒聯(lián)合口服鹽酸多奈派齊片可緩解患者癡呆癥狀，改善神經(jīng)功能，本文通過比較兩組臨床療效，所得結(jié)論也支持上述文獻(xiàn)觀點。

阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但可以肯定的是免疫炎癥反應(yīng)是其中一個重要的環(huán)節(jié)，有學(xué)者研究表明，高水平的炎性反應(yīng)會加劇認(rèn)知功能相關(guān)神經(jīng)元退化，阻塞膽堿能神經(jīng)通路[11]。TNF-α、IL-6是常見促炎細(xì)胞因子，介導(dǎo)體內(nèi)炎性反應(yīng)，IL-4、IL-10為抗炎性細(xì)胞因子，可抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[12]。動物實驗表明，紅參可抑制心肌缺血再灌注損傷大鼠血清TNF-α表達(dá)，保護(hù)心肌功能[13]；石菖蒲揮發(fā)油可減少阿爾茨海默病模型小鼠海馬丙二醛(MDA)含量，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、緩解炎癥反應(yīng)、抑制腦組織細(xì)胞凋亡的效果[14]。黃芩素可降低腸炎小鼠IL-6等炎癥介素的表達(dá)[15]。本文研究中，觀察組腦脊液TNF-α、IL-6明顯低于對照組， IL-4、IL-10含量明顯高于對照組，提示益智醒腦方聯(lián)合西醫(yī)治療有助于緩解阿爾茨海默病患者炎癥反應(yīng)。

DA、5-HT、NE為常用的反映神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)，也是評價神經(jīng)功能的客觀性指標(biāo)。相關(guān)研究表明，阿爾茨海默病患者血清與腦脊液DA、5-HT、NE均呈異常低表達(dá)狀態(tài)，且與疾病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[16,17]。也有學(xué)者研究證實，過度炎性反應(yīng)導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)通路受損，認(rèn)知功能相關(guān)神經(jīng)元退化，加重神經(jīng)功能損傷[18]。動物實驗證明，紅參皂苷、石菖蒲揮發(fā)油等均可提高大鼠血漿DA、5-HT、NE、腎上腺素(E)含量，且呈劑量依賴性關(guān)系[19,20]。本文研究中，觀察組腦脊液DA、5-HT、NE含量明顯高于對照組，與臨床療效、炎性因子有良好的匹配性。

本文研究結(jié)果表明，益智醒腦方聯(lián)合西醫(yī)治療有助于提高阿爾茨海默病患者臨床療效，可能與抑制患者炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量等因素有關(guān)。本文研究的局限性在于缺乏對益智醒腦方聯(lián)合西醫(yī)治療可能作用機(jī)制的深入分析，也缺乏對炎性因子、神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)觀察，這均有待于后續(xù)研究中去不斷完善。

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