鄒 飛，程志華，張玉影，馬 可

(1.吉林大學第一醫(yī)院兒科，吉林 長春 130021；2.吉林大學第一醫(yī)院血管外科，吉林 長春 130021；3.吉林大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生毒理學教研室，吉林 長春 130021)

支氣管哮喘簡稱哮喘，中醫(yī)又稱氣喘，是常見的氣道慢性炎癥疾病，臨床癥狀表現(xiàn)為喘息、咳嗽、胸腔緊迫和呼吸困難等。哮喘是基因和環(huán)境因素共同作用的結果，目前無法根治，只能控制病情。目前全球兒童哮喘發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[1]，嚴重影響患兒生活質量，同時給家屬帶來沉重的經(jīng)濟負擔。如何提高該病的療效已經(jīng)成為臨床研究的重點。吉林大學第一醫(yī)院對非急性發(fā)作期哮喘患兒常規(guī)采用霧化吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroids,ICS)及口服孟魯司特鈉(montelukast,MK)進行治療，已取得一定療效，但療效有限。近年來槐杞黃顆粒(Huaiqihuang Granules,H)在哮喘和反復呼吸道感染的治療中已有應用?；辫近S顆粒的主要成分是槐耳菌質和枸杞子，槐耳菌質的主要生物活性物質是槐耳多糖蛋白，具有抗炎、抗過敏、改善微循環(huán)、促進組織修復和調節(jié)免疫等作用[2-3]；枸杞子含有枸杞多糖，能促進脾臟T細胞增殖，誘導γ干擾素(IFN-γ)基因轉錄及蛋白表達，調節(jié)免疫功能[4-6]， 但是槐杞黃顆粒輔助控制非急性發(fā)作期哮喘(慢性持續(xù)期及臨床緩解期)患兒的療效尚無定論。本研究探討槐杞黃顆粒對非急性發(fā)作期哮喘患兒的癥狀改善、肺功能及免疫指標等影響，旨在為哮喘患兒的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 ①納入標準：在吉林大學第一醫(yī)院兒科門診就診并被診斷為慢性持續(xù)期和臨床緩解期哮喘患兒(中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛型)，年齡5～14歲，患兒父母或其他法定監(jiān)護人同意參加本研究并簽署知情同意書。西醫(yī)診斷標準參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(中華醫(yī)學會兒科學呼吸學組2016年3月30日)以及2016年《GINA哮喘指南》。中醫(yī)診斷標準參照支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標準(2016版)。②排除標準：不同意參與本研究；急性發(fā)作期哮喘患兒；由其他疾病引起喘息的患兒；并發(fā)其他系統(tǒng)疾病者，如嚴重營養(yǎng)不良、重癥肺炎、佝僂病、消耗性疾病及其他器官系統(tǒng)原發(fā)疾??；過去1年內使用免疫調節(jié)劑或相關中藥治療的患兒；對該中藥已知成分過敏的患兒；不能配合治療的患兒。剔除標準：不能按規(guī)定用藥，未完成療程而中斷治療者，受試者依從性差或資料不全影響療效判斷者，自行退出或失訪。

1.2 患兒分組和治療方案 本研究方案獲得吉林大學第一醫(yī)院倫理委員會的批準。2016年6月—2017年5月共180例患兒符合本研究的納入標準并同意參加本研究。采用前瞻性加載試驗設計，采用隨機數(shù)字表法將患兒分成常規(guī)治療組(n=88)和槐杞黃顆粒治療組(n=92)。常規(guī)治療組患兒常規(guī)吸入糖皮質激素和口服孟魯司特鈉(ICS+MK組)；槐杞黃顆粒治療組患兒在基礎治療的基礎上加用槐杞黃顆?？诜?ICS+MK+H組)?；辫近S顆粒(商品名：還爾金；主要成分是槐耳菌質、枸杞子及黃精；啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國藥準字B20020074)劑量：每次10 g(每袋10 g)，每日2次，早晚口服，療程為3個月。

1.3 2組患兒的觀察指標 觀察治療前和治療3個月后患兒哮喘發(fā)作程度指標、中醫(yī)證候指標、血液免疫功能相關指標和肺功能指標的改變情況。

患兒哮喘發(fā)作程度指標：根據(jù)呼吸急促(無為0分、偶有發(fā)作為2分、較頻繁為4分、靜坐明顯為6分)、咳嗽(無為0分、輕咳為2分、間斷咳為4分、晝夜頻繁咳嗽為6分)、肺部聽診哮鳴音(無為0分、偶聞及為2分、雙肺散在為4分、雙肺滿布為6分)及急性發(fā)作次數(shù)(無為0分、1次為2分、2次為4分、3次及以上為6分)指標對每個患兒進行評定。中醫(yī)證候指標：參照包宗昭等[7]《臨床診斷及療效判斷的四級加權評分法》進行計分，根據(jù)癥狀體征(無此癥狀體征或原有癥狀體征消失計為0分、偶爾發(fā)生或時間較短計1分、時有發(fā)生或時間較長計2分、經(jīng)常發(fā)生或時間很長計3分)、量的多少(無為0分、量少為1分、量中等為2分、量多為3分)及咳嗽咯痰情況(無咳嗽計0分、間斷或偶發(fā)干咳或痰較少而粘且尚能咳出計1分、干咳連聲或少而粘且用力才能咳出計2分、晝夜干咳無痰或極少而粘且呈痙攣性咳嗽都不易咳出計3分)對每個患兒進行評定。血液免疫功能相關指標：采集全部患兒治療前和治療3個月后的晨起空腹靜脈血，檢測血清免疫球蛋白和TBNK細胞亞群；免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)水平測定采用免疫比濁測定法，TBNK細胞亞群百分率測定采用流式細胞術檢測。肺功能指標：記錄患兒治療前和治療3個月后的肺功能檢測結果，包括呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、第1秒用力呼氣肺活量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)及FEV1/用力潮氣量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)比值。

2 結 果

2.1 臨床資料 選擇2016年6月—2017年5月在吉林大學第一醫(yī)院兒科門診就診的非急性期發(fā)作哮喘患兒202例，其中7例不符合納入標準，13例未同意參加研究，2例因其他原因未納入，最終納入了180例患兒進行研究。其中，槐杞黃顆粒治療組92例(男性53例，女性39例)，常規(guī)治療組88例(男性51例，女性37例)，分析2組患兒中醫(yī)證候和西醫(yī)臨床療效?；辫近S顆粒治療組中67例檢測血清免疫學指標，49例檢測肺功能；常規(guī)治療組患兒中53例檢測血清免疫學指標，46例檢測肺功能。2組患兒性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療前2組患兒哮喘發(fā)作次數(shù)及程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組支氣管哮喘患兒治療前一般資料

2.2 2組患兒治療前后哮喘急性發(fā)作程度評分 與常規(guī)治療組比較,治療后槐杞黃顆粒治療組患兒哮喘急性發(fā)作程度評分降低(P<0.05)，患兒咳嗽程度減輕，急性發(fā)作次數(shù)減少，肺部聽診哮鳴音減弱，呼吸急促癥狀也有所改善。見表2。

2.3 2組患兒治療前后中醫(yī)證候評分 治療后2組患兒中醫(yī)證侯評分均較治療前降低(P<0.05)?；辫近S顆粒治療組患兒中醫(yī)證候改善方面優(yōu)于常規(guī)治療組，槐杞黃顆粒治療組患兒盜汗及口干喜飲評分降低(P<0.05)，便干/便溏、低熱、咳嗽咯痰、神疲納呆及舌苔白評分明顯降低(P<0.01)。見表3。

2.4 2組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平 檢測67例槐杞黃顆粒治療組患兒及53例常規(guī)治療組患兒治療前后的血清免疫球蛋白水平的結果顯示：與治療前比較，治療后2組患兒血清IgA、IgG和IgM水平明顯升高(P<0.05)。治療后，槐杞黃顆粒治療組患兒血清IgA、IgM和IgG水平高于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表4。

表2 2組患兒治療前后哮喘急性發(fā)作程度評分

GroupnHeavy breathingscoreCoughingscoreStrange soundscoreOccurrence of asthma scoreICS+MK 88 Before treatment2.90±0.984.20±0.983.30±0.684.40±0.81 After treatment1.80±0.31△2.10±0.22△1.60±0.32△1.90±0.48△ICS+MK+H 92 Before treatment3.00±0.554.00±0.523.10±0.724.20±0.58 After treatment1.70±0.22*△2.00±0.32*△1.50±0.29*△1.80±0.07*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.01vsbefore treatment in the same group.

表3 2組患兒治療前后中醫(yī)證候評分

GroupnScore of TCM syndromeFeverish palms and solesPerspire during sleepLow-grade feverDry mouth with desire for drinkingDry / loose stools ICS+MK 88 Before treatment1.47±0.141.54±0.181.62±0.101.51±0.091.46±0.11 After treatment1.05±0.24△1.01±0.08△0.87±0.14△0.95±0.23△1.00±0.01△ICS+MK+H 92 Before treatment1.46±0.131.54±0.101.64±0.141.50±0.091.44±0.12 After treatment0.99±0.24△0.97±0.18*△0.65±0.02**△0.89±0.18*△0.56±0.08**△GroupnScore of TCM syndromeCough/expectorationSpontaneous perspirationLusterless complexionSpiritlessness/anorexiaWhite tongue fur ICS+MK 88 Before treatment1.50±0.141.40±0.041.55±0.011.64±0.191.53±0.12 After treatment0.97±0.09△1.10±0.08△1.00±0.06△0.98±0.03△0.94±0.02△ICS+MK+H 92 Before treatment1.48±0.091.38±0.111.53±0.101.67±0.081.48±0.09 After treatment0.51±0.07**△1.08±0.08△0.98±0.10△0.42±0.06**△0.48±0.01**△

*P<0.05，**P<0.01vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

表4 2組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平

GroupnIgAIgGIgMICS+MK 53 Before treatment1.38±0.267.56±1.351.23±0.19 After treatment1.54±0.24△8.23±1.07△1.59±0.54△ ICS+MK+H 67 Before treatment1.49±0.227.12±1.021.35±0.33 After treatment1.65±0.30*△8.86±0.57*△1.75±0.31*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

2.5 2組患兒治療前后血清TBNK細胞亞群百分率 治療后2組患兒T細胞、Th細胞和NK細胞百分率升高(P<0.05)；B細胞百分率降低(P<0.05)；2組患兒血清Ts細胞百分率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

2.6 2組患兒治療前后肺功能指標 治療后，槐杞黃顆粒治療組患兒PEF和FEV1/FVC比值高于常規(guī)治療組(P<0.05)，而2組患兒FEV1比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患兒治療后PEF、FEV1/FVC均高于治療前(P<0.05)。見表6。

表5 2組患兒治療前后血清TBNK細胞亞群百分率

GroupnPercentage of cellsT Ts Th NK B ICS+MK 53 Before treatment55.31±3.5825.48±2.6930.18±2.6910.56±2.0918.73±3.44 After treatment60.61±1.69△26.08±0.7932.38±1.09*13.69±1.29△16.05±1.86△ICS+MK+H 67 Before treatment56.27±3.7725.82±3.5429.35±2.9811.15±3.0617.96±2.99 After treatment62.29±2.81*△26.43±1.6433.04±2.19*△14.56±1.68*△15.44±1.39*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

表6 2組患兒治療前后肺功能指標

GroupnPEF(V/L)FEV1(V/L)FEV1/FVC(η/%)ICS+MK46 Before treatment135±16 1.18±0.1358.18±16.14 After treatment196±14△1.39±0.21△65.92±11.12△ICS+MK+H 49 Before treatment137±18 1.25±0.3559.82±14.72 After treatment206±19*△1.44±0.35△72.17±15.38*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

3 討 論

哮喘的發(fā)生發(fā)展與人體免疫功能變化有很大關系，研究[8]顯示Thl/Th2功能失衡和Th2細胞優(yōu)勢分化是導致哮喘發(fā)病的重要機制。T淋巴細胞由功能不同的異質性淋巴細胞組成，成熟T淋巴細胞在胸腺遷出，按照功能可分為Th、Tc及Ts，Th細胞因為其在表面表達CD4被稱為CD4+細胞，而Tc和Ts細胞表面則表達CD8。T淋巴細胞的異?；罨?、增殖和特異性細胞因子的釋放在哮喘的慢性炎癥反應中起核心作用。研究[9]表明：CD4+淋巴細胞增多可促進機體免疫力的提高，CD8+淋巴細胞是抑制性T淋巴細胞，CD4+/CD8+比值的升高也標志著機體免疫力的整體提高。

槐杞黃顆粒主要通過糾正Thl/Th2的功能失衡而減輕支氣管哮喘的相關癥狀[10]。應用槐杞黃顆粒佐治小兒咳嗽變異性哮喘時，IL-4水平明顯降低，而IFN-γ水平明顯升高，提示槐杞黃顆粒通過不同的干預途徑影響哮喘的發(fā)病機制，改善患兒體液和細胞免疫，調節(jié)Thl/Th2細胞免疫平衡，減輕呼吸道炎癥的作用[11]。應用槐杞黃顆?？梢蕴岣呗阅I功能衰竭患者細胞免疫功能，使其血CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值明顯升高，而CD8+水平明顯降低[12]。槐杞黃顆?？赏ㄟ^增加急性免疫性血小板減少癥患兒機體NK細胞、NK樣T細胞數(shù)量來增強并平衡固有免疫、細胞免疫及體液免疫功能[13]。本研究中，槐杞黃顆粒治療組患兒治療后血清T細胞、Th細胞及NK細胞百分率升高，提示槐杞黃可以有效調節(jié)哮喘患兒非特異免疫及細胞免疫功能，增強患兒體質，減少哮喘發(fā)作次數(shù)。

既往研究[14-15]顯示：槐杞黃對細胞免疫和體液免疫均具有明顯的調節(jié)作用。在常規(guī)治療基礎上加用槐杞黃顆粒治療小兒哮喘及反復呼吸道感染不僅能提高臨床療效，且患兒血清免疫球蛋白(IgA和IgG)及免疫因子CD4+、CD3+水平和CD4+/CD8+比值也均較治療前明顯升高[16-18]。本研究中2組患兒治療前后的血清免疫球蛋白水平檢測結果顯示：治療后槐杞黃顆粒組患兒血清免疫球蛋白IgA、IgM和IgG水平較常規(guī)治療組升高，而B細胞百分率較常規(guī)治療組降低，提示槐杞黃顆粒能較好地增強哮喘患兒的體液免疫功能，有利于臨床治療及預后。

中醫(yī)證候是疾病本質的反映，研究證候分布規(guī)律可以了解疾病的病因、病機及病位，為臨床治療提供依據(jù)，把握疾病寒、熱、虛、實的屬性是辯證的關鍵，支氣管哮喘緩解期以正虛為主，氣虛多見，而哮喘的發(fā)作與肺、脾、腎三臟相關，中醫(yī)認為哮喘患兒體質為肺脾腎三臟元氣虧虛，是凝成哮喘伏痰的基礎，故而支氣管哮喘緩解期表現(xiàn)為肺氣虛，如外感風邪，痰不化，至痰液內結，邪氣停留于肺部，在治療上應當以培正固本為主，從而使正氣復而外邪痰濁毋能再犯[19]，以此減輕哮喘的發(fā)作程度，減少哮喘的發(fā)作次數(shù)。小兒肺臟嬌嫩，脾不足至功能失調，脾氣虛，進而納差便溏，肺氣虛多汗，氣短，咳嗽咯痰，反復呼吸道感染，槐杞黃顆粒主要功效為益氣養(yǎng)陰，健脾補肺化痰，改善氣陰兩虛。本研究結果顯示：槐杞黃顆粒組患兒在中醫(yī)證候改善方面明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，治療后患兒便干/便溏、低熱、咳嗽咯痰、神疲納呆及舌苔白組間比較差異有統(tǒng)計學意義，盜汗及口干喜飲差異有統(tǒng)計學意義，其中便干/便溏、咳嗽咯痰、神疲納呆及舌苔白與脾肺氣虛相關，低熱、盜汗及口干喜飲與肺腎虛相關性較高，因此槐杞黃顆粒治療緩解期哮喘的重要治療原則是調節(jié)患兒體質，增強御病能力，調理脾肺腎三臟。激素可以有效控制哮喘的發(fā)生，而中醫(yī)治療可以從患兒的體質入手，通過辨證論治，調整患兒的肺脾腎不足，以此減少哮喘發(fā)作的次數(shù)以及減輕發(fā)作的程度。

肺功能檢查指標是判斷氣流受限的重要客觀指標，F(xiàn)VC是反映氣道阻塞的參數(shù)之一，哮喘患者由于支氣管收縮，黏膜滲出及水腫使氣道阻塞，因而使氣流量及用力肺活量減少，較正常人呼出相同容量的氣體所需的時間長。PEF、FEV1和FEV1/FVC是反映氣道呼氣期阻力的參數(shù)且與哮喘阻塞的程度呈負相關關系，并且是評估患者氣道阻塞的嚴重程度及預后的指標，比肺部聽診或患者的自覺癥狀更敏感[20]。本研究采用槐杞黃顆粒輔助治療后，2組患兒PEF和FEV1/FVC比較差異有統(tǒng)計學意義，提示槐杞黃顆?？梢砸种葡瓪獾姥装Y的發(fā)展過程，改善氣道流速并減輕氣道阻塞。而哮喘緩解期仍存在小氣道平滑肌收縮和小氣道功能受損[21-22]，反映小氣道功能的指標需進一步完善。

綜上所述，采用槐杞黃顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘不僅能有效改善患兒中醫(yī)征候群中的便干/便溏、低熱、咳嗽咯痰、神疲納呆及舌苔白癥狀，減少哮喘發(fā)作次數(shù)并緩解病情，還能使患兒血清免疫球蛋白(IgA、IgM和IgG)水平及淋巴細胞(T細胞、Th細胞及NK細胞)百分率升高，可調節(jié)患兒免疫功能，具有一定的臨床價值。

[參考文獻]

[1] Abd Elmoneim A, Hassan IA,Abd EA,et al. Epidemiology and outcome of childhood asthma:a clinical study in an Egyptian university medical centre[J].East Mediterr Health J,2013,19(6):520-526.

[2] Zhu C,Huang S,Ding G,et al.Protective effects of Huang Qi Huai granules on adriamycin nephrosis in rats[J].Pediatr Nephrol,2011,26(6):905-913.

[3] Duan SB，Pan P，Xu Q,et al.Preliminary study of Huai Qi Huang granules delay the development of primary glomerular diseases in human[J].Ren Fail,2014,36(9):1407-1410.

[4] 楊玉瑤，韓 娟，林 鳴，等.槐杞黃顆粒聯(lián)合經(jīng)典方案治療兒童免疫性血小板減少癥的療效觀察[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2016,21(3):122-126.

[5] 李 想，尚云曉，成煥吉，等.槐杞黃顆粒輔助治療兒童哮喘的隨機對照多中心臨床研究[J].國際兒科學雜志，2016,43(2):145-148.

[6] 王 俠.槐杞黃顆粒治療反復呼吸道感染患兒臨床療效及對細胞免疫功能影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2016，18(10):202-204.

[7] 包宗昭，李成林.臨床診斷及療效判斷的四級加權評分法介紹[J].中國臨床藥理學與治療學，2000，5(2)：164-165.

[8] Kumar A,Das S,Agrawal A,et al.Genetic association of key Th1/Th2 pathway candidate genes,IRF2,IL6,IFNGR2,STAT4 and IL4RA,with atopic asthma in the Indian population[J]. Hum Genet,2015,60(8):443-448.

[9] 張 浩.黃芪多糖注射液對支氣管哮喘患者肺泡灌洗液炎癥因子及T細胞亞群的影響[J].河北醫(yī)學，2017,23(3):480-483.

[10]劉海燕，楊旭東.槐杞黃顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘的臨床療效及對患兒免疫功能的影響[J].藥物評價研究，2017，40(11)：1618-1621.

[11]張紅艷，趙淑景，田 菲.槐杞黃顆粒佐治小兒咳嗽變異性哮喘對免疫球蛋白、T淋巴細胞亞群及細胞因子的影響[J].海南醫(yī)學院學報，2017,23(3)：404-407.

[12]葉婷婷,王黎萍,田少江，等.槐杞黃顆粒對慢性腎衰患者細胞免疫功能的影響[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2014，14 (3) ：254-255.

[13]馬文典，張 坤，王 弘，等.急性免疫性血小板減少癥患兒NK細胞、NK樣T細胞數(shù)量變化及槐杞黃聯(lián)合糖皮質激素療效探討[J].實用藥物與臨床，2017，20(4)：386-389.

[14]Sun Y,Sun T,Wang F,et al.A polysaccharide from the fungi of Huaier exhibits anti-tumor potential and immunomodulatory effects[J].Carbohydr Polym,2013,92(1):577-582.

[15]Li T, Mao J, Huang L,et al.Huaiqihuang may protect from proteinuria by resisting MPC5 podocyte damage via targeting p-ERK/CHOP pathway[J].Bosn J Basic Med Sci,2016,16(3):193-200.

[16]于 芳.槐杞黃顆粒治療小兒反復呼吸道感染療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2015，24(8)：861-863.

[17]馬巖波.槐杞黃顆粒治療小兒反復呼吸道感染的臨床效果觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2017,15(21):189-190.

[18]王象勇，趙 華，周 毛，等.槐杞黃顆粒聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017,32(12)：2392-2396.

[19]周曉媛，李小珊.李小珊教授治療小兒咳嗽變異性哮喘經(jīng)驗[J].福建中醫(yī)藥，2017，48(2)：60-64.

[20]Khalid L,Morris Q,Digiovine B.Specific conductance criteria for a positive methacholine challenge test:are the American Thoracic Society guidelines rather generous[J].Respir Care,2009,54(9):1168-1174.

[21]王會娟，張曉麗，王學梅.支氣管哮喘兒童血清維生素D水平與肺功能相關性研究[J].中國婦幼健康研究，2017，28(1)：12-13.

[22]肖懷清，張志豪，王細勇.老年慢性阻塞性肺病患者基質金屬蛋白酶-9、轉化生長因子-β 和降鈣素基因相關肽水平及意義[J].中國老年學雜志,2016 , 36(9):2187-2189.