辛穎

2018年是藥品升級(jí)關(guān)鍵年。

按計(jì)劃，全國(guó)289個(gè)品種口服固體制劑，涉及17740個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)應(yīng)在年底完成一致性評(píng)價(jià)，未完成者將被注銷文號(hào)。仿制藥一致性評(píng)價(jià)，就是要求仿制藥在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平。

5月22日，國(guó)家藥監(jiān)局公布阿托伐他汀鈣片等12個(gè)品規(guī)通過一致性評(píng)價(jià)，這距離上一批名單公布間隔僅一個(gè)月。

此次針對(duì)已上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。截至目前，共有44個(gè)品規(guī)通過。但在已經(jīng)通過一致性評(píng)價(jià)的藥品中，僅有10個(gè)品種（12個(gè)品規(guī)）在289目錄內(nèi)，整體進(jìn)度只達(dá)3%。

除了“大限”壓力，藥企還希望率先通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)后能得到政策傾斜。4月初，國(guó)務(wù)院發(fā)文提出，要促進(jìn)與原研藥質(zhì)量和療效一致的仿制藥和原研藥平等競(jìng)爭(zhēng)。通過醫(yī)保配套激勵(lì)約束機(jī)制，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用仿制藥。

不過，市場(chǎng)還是會(huì)做出自己的選擇。4月26日，佛山市人力資源和社會(huì)保障局（下稱“佛山人社局”）在對(duì)《佛山市公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品集中采購(gòu)實(shí)施方案（征求意見稿）》（下稱《佛山藥品采購(gòu)方案》）的反饋意見采納說明中，明確拒絕了深圳一家藥企關(guān)于“醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購(gòu)?fù)ㄟ^一致性評(píng)價(jià)藥品”的建議，理由是“應(yīng)尊重醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床選擇”。

佛山對(duì)仿制藥“一視同仁”的冷靜，讓一些企業(yè)擔(dān)心評(píng)價(jià)前期的大量投入，未必能建立預(yù)想中的優(yōu)勢(shì)。

面對(duì)市場(chǎng)中存在大量低效、甚至無效國(guó)產(chǎn)仿制藥的情況，通過一致性評(píng)價(jià)進(jìn)行藥品提效，是藥企必經(jīng)的一門補(bǔ)考。能否趕在審批“閘門”關(guān)閉前，保存核心競(jìng)爭(zhēng)力，則是近在眼前的“考卷”。

力保核心產(chǎn)品

“一致性評(píng)價(jià)的核心技術(shù)人員薪資比去年至少漲了50%?！币晃槐本┲扑幤髽I(yè)質(zhì)量總監(jiān)告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“水漲船高，今年實(shí)驗(yàn)室招應(yīng)屆畢業(yè)生的成本在去年都可以招一個(gè)有兩三年工作經(jīng)驗(yàn)的人了?！辈贿^，人才緊缺、成本增加都遠(yuǎn)不如“搶時(shí)間”帶來的焦慮。

一是要搶在國(guó)家審批“關(guān)門”之前，二是要搶在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手之前。

2016年國(guó)務(wù)院發(fā)文要求，自首家品種通過一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在三年內(nèi)未完成的，不予再注冊(cè)。同品種藥品通過一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購(gòu)等方面不再選用未通過一致性評(píng)價(jià)的品種，未超過3家的，優(yōu)先采購(gòu)和使用已通過一致性評(píng)價(jià)的品種。

企業(yè)往往將銷量大、利潤(rùn)高的單品先啟動(dòng)試驗(yàn)，一方面要保住核心競(jìng)爭(zhēng)力，一方面觀望“關(guān)門”節(jié)點(diǎn)，做好舍棄尾部品種的準(zhǔn)備。

一致性評(píng)價(jià)過程有兩大環(huán)節(jié)——在實(shí)驗(yàn)室完成制劑體外溶出，在臨床完成生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）。

“制劑體外溶出實(shí)驗(yàn)最短也要六個(gè)月，花費(fèi)需二三十萬元，絕大部分費(fèi)用都花在關(guān)鍵的BE試驗(yàn)，”上述北京藥企質(zhì)量總監(jiān)稱，一個(gè)品種做一輪實(shí)驗(yàn)的價(jià)格在500萬-1000萬元，且一直在漲。試驗(yàn)時(shí)間雖然只需要兩三個(gè)月，但現(xiàn)在臨床試驗(yàn)排隊(duì)等候要三五個(gè)月。

臨近2018年底大限，排隊(duì)緊張空前，規(guī)模大、信譽(yù)好的臨床試驗(yàn)基地更是如此。面對(duì)激增的企業(yè)申請(qǐng)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量也從2016年初的478家增至822家。

上述北京藥企質(zhì)量總監(jiān)分析，企業(yè)優(yōu)先申請(qǐng)審批的都是旗下的大品種，一致性評(píng)價(jià)費(fèi)用雖然高，但相比于這類品種的收益而言還不至于承受不起。

資金實(shí)力雄厚的企業(yè)，競(jìng)爭(zhēng)力此時(shí)尤為明顯。國(guó)泰君安證券研報(bào)指出，從目前一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)展來看，BE試驗(yàn)走在前列的主要為石藥集團(tuán)、上海醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥等具備充裕資金和雄厚研發(fā)實(shí)力的大型醫(yī)藥企業(yè)。

除了要經(jīng)歷高成本投入和反復(fù)焦慮，企業(yè)前方也有“胡蘿卜”在等待。

為鼓勵(lì)企業(yè)通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)，四川、甘肅、北京多地直接進(jìn)行資金補(bǔ)貼。3月，浙江省明確對(duì)在全國(guó)前三位通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，按每個(gè)品種給予一次性獎(jiǎng)補(bǔ)300萬元。安徽省亳州市的補(bǔ)貼金額更是高達(dá)600萬元。

更誘人的是，成為同品種通過一致性評(píng)價(jià)前三甲后的采購(gòu)優(yōu)勢(shì)。

搶占市場(chǎng)先機(jī)

浙江、江蘇、上海、陜西、寧夏、青海、湖北、山西、遼寧、內(nèi)蒙古等10余省市陸續(xù)公布了針對(duì)性的特別采購(gòu)政策。

鼓勵(lì)政策大體包括三個(gè)方向，通過一致性評(píng)價(jià)的藥品可以直接在采購(gòu)平臺(tái)掛網(wǎng)、備案采購(gòu)，不必參加招標(biāo)過程;醫(yī)療機(jī)構(gòu)要將其納入與原研藥可相互替代藥品目錄，優(yōu)先采購(gòu)和使用;與原研藥品同等對(duì)待，不得區(qū)分質(zhì)量層次等。

因此，當(dāng)《佛山藥品采購(gòu)方案》在3月發(fā)布時(shí)并未涉及通過一致性評(píng)價(jià)藥品的內(nèi)容，并拒絕機(jī)關(guān)建議時(shí)，就顯得格外惹眼。佛山市人社局有關(guān)人士對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者介紹，在3月發(fā)布后調(diào)整過幾次新的版本，但是這些新版本均未公布。

藥企對(duì)優(yōu)先采購(gòu)內(nèi)容敏感，主要關(guān)系到兩點(diǎn)，市場(chǎng)準(zhǔn)入和藥品定價(jià)。

新華制藥副總經(jīng)理竇學(xué)杰告訴《財(cái)經(jīng)》記者，目前看，雖然有國(guó)家支持通過一致性評(píng)價(jià)后藥品直接掛網(wǎng)采購(gòu)，但是大部分省份的優(yōu)惠政策都沒有落實(shí)到位，采購(gòu)優(yōu)勢(shì)暫時(shí)沒有實(shí)際效果。

各地已經(jīng)給出的綠燈政策，在藥品定價(jià)方面尚未體現(xiàn)。

如山西要求企業(yè)承諾，該產(chǎn)品在山西省銷售價(jià)格不高于其他省份。上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)規(guī)定，通過一致性評(píng)價(jià)品種，議價(jià)結(jié)果一般不得高于原研藥或參比制劑價(jià)格的70%等。

“藥價(jià)的控制會(huì)更嚴(yán)格，因?yàn)榇_實(shí)還有不合理空間可以擠水分。”中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)郭云沛向《財(cái)經(jīng)》記者指出。

相對(duì)于藥價(jià)，企業(yè)更在乎市場(chǎng)準(zhǔn)入優(yōu)勢(shì)。上述北京藥企質(zhì)量總監(jiān)也坦言，通過一致性評(píng)價(jià)后，如果產(chǎn)品“低價(jià)”能夠獲得更多的采購(gòu)青睞，企業(yè)也覺得有價(jià)值。

從目前公開信息看，還沒有哪個(gè)地方給出能夠?qū)嵸|(zhì)影響醫(yī)院采購(gòu)的政策，因而通過一致性評(píng)價(jià)藥品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)并不突出。

“為了提高藥品質(zhì)量，努力通過一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)值得鼓勵(lì)。但是在招標(biāo)采購(gòu)中給予直接的政策傾斜，對(duì)仍在評(píng)價(jià)進(jìn)程中的藥企，多少欠缺公平?！痹瓘V東省衛(wèi)計(jì)委巡視員廖新波對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者指出，鼓勵(lì)政策方向也需要正確的方式。

“差生做慣了，一次考試就想得到好學(xué)生待遇并不是件容易的事。”一位業(yè)內(nèi)資深人士向《財(cái)經(jīng)》記者指出，優(yōu)等生確實(shí)應(yīng)鼓勵(lì)，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床使用中接受通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥也需要一個(gè)過程。

優(yōu)惠政策落實(shí)并不容易，需要省級(jí)招標(biāo)平臺(tái)、政府層面、醫(yī)院采購(gòu)、醫(yī)保支付等的多維度配合，在新成立的國(guó)家醫(yī)療保障局全面運(yùn)轉(zhuǎn)后，是否能夠理順這些仍需時(shí)日。

“關(guān)閘”大限會(huì)緩期執(zhí)行嗎？

懸而未決的不僅是企業(yè)心心念念的“胡蘿卜”，還有身后生死攸關(guān)的“閘”。

2018年，仿制藥一致性評(píng)價(jià)收獲頗豐，但對(duì)更多的藥品批文來說，剩下只有七個(gè)月，僅容許企業(yè)一次通過。

“一旦BE試驗(yàn)失敗，就要重新調(diào)整和完善制劑處方與工藝?！鄙鲜鲑Y深業(yè)內(nèi)人士介紹。

這就涉及制劑工藝。制劑工藝中隱藏著技術(shù)訣竅，是仿制藥的核心技術(shù)，仿制藥企業(yè)很難摸清。原研藥在申報(bào)專利時(shí)，研發(fā)企業(yè)需要公布有效成分的分子式，但制劑工藝是保密的。仿制藥廠要通過逆向工程，從處方組成和給藥途徑，一步步倒推人家的生產(chǎn)工藝，來打通仿制藥的生產(chǎn)工藝。如果達(dá)不到原研藥的工藝，就有可能導(dǎo)致療效上的差異。

多位業(yè)內(nèi)人士向《財(cái)經(jīng)》記者表示，想要在年底完成“289個(gè)品種口服固體制劑”目標(biāo)太難，因此今年底就采取“一刀切”懲罰性措施的可能性比較小。

參比制劑的選擇也是仿制藥一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵一環(huán)?！皬闹贫ㄟ@一目標(biāo)起的三年中，由于最初否定了地產(chǎn)化原研藥可作為參比制劑，項(xiàng)目走了兩年彎路?！鄙鲜鲑Y深業(yè)內(nèi)人士指出問題在于，企業(yè)從世界各地合法購(gòu)買三批“原產(chǎn)國(guó)原研藥”耗費(fèi)了巨大的時(shí)間和財(cái)力。

2017年出現(xiàn)了國(guó)內(nèi)43家生產(chǎn)阿奇霉素的藥企選錯(cuò)參比制劑，原國(guó)家食藥總局公布仿制藥參比制劑目錄后，企業(yè)發(fā)現(xiàn)不同，導(dǎo)致一片慌亂，過去的工作都要推倒重來。這不是孤例，而代價(jià)是“有一些選錯(cuò)參比制劑的可以通過申訴得到批準(zhǔn)，有一些只能徹底重來。選錯(cuò)參比制劑在費(fèi)用和時(shí)間上可是不小的成本”。 上述北京藥企質(zhì)量總監(jiān)說。

直到2017年年底，原國(guó)家食藥總局作出調(diào)整，在中國(guó)生產(chǎn)的原研藥可以申請(qǐng)成為參比制劑。

一些業(yè)內(nèi)人士還是預(yù)判，一致性評(píng)價(jià)審批的大門在今年底不會(huì)關(guān)閉，應(yīng)該還會(huì)根據(jù)整體審批情況予以寬限，因?yàn)檫@涉及保障國(guó)民的藥品基本需求。

未來，藥品分類管理、醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)定價(jià)等多項(xiàng)政策的落實(shí)，都和仿制藥一致性評(píng)價(jià)息息相關(guān)，因而推進(jìn)也刻不容緩。就目前看，即使289個(gè)品種在年底前能全部完成，也還不足2017版國(guó)家醫(yī)保目錄上化學(xué)藥的四分之一。