楊燁晗 肖碧躍 謝夢(mèng)洲 胡志希 蘇聯(lián)軍 范伏元△

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙410007）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）是一種由嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致組織損傷的一組異質(zhì)性疾病，以高尿酸血癥、特征性關(guān)節(jié)炎發(fā)作、痛風(fēng)石沉積為其特征性臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可致關(guān)節(jié)畸形并累及腎臟［1-2]。近年來隨著人們生活習(xí)慣的改變，其發(fā)病率連年升高，嚴(yán)重影響著患病人群的生活質(zhì)量［3]。

本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“白虎歷節(jié)風(fēng)”“痛風(fēng)”范疇，常見于體型豐滿、平日喜食美酒佳肴之人，因此，其病因病機(jī)可概括為邪熱積于臟腑，內(nèi)生濁毒，停滯于血中，終則瘀結(jié)為患［4]。因平素飲食不節(jié)致使體內(nèi)痰濁濕毒漸生，復(fù)外感六淫邪氣，內(nèi)外相兼為害，毒邪流注關(guān)節(jié)。發(fā)病初期，病勢(shì)迅猛，正邪交爭(zhēng)劇烈，此時(shí)可見關(guān)節(jié)局部紅腫，皮溫升高，痛不能近，此為病之急性期。若病情日久遷延，濁毒痹阻經(jīng)絡(luò)，深入骨骱，則可導(dǎo)致痛風(fēng)石形成，關(guān)節(jié)腫大，畸形及功能障礙［1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為GA是一種由尿酸鹽結(jié)晶引起的炎性關(guān)節(jié)炎，許多研究表明，單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在GA的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用［5-6]。許多細(xì)胞炎癥因子諸如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）均被認(rèn)為是導(dǎo)致其急性發(fā)作和慢性遷延化的重要因素［7-9]。筆者通過對(duì)216例GA患者進(jìn)行分析，以期探討中醫(yī)證候分型與GA患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α檢測(cè)值之間的關(guān)系，以期指導(dǎo)GA的中西醫(yī)結(jié)合臨床診斷與治療?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年11月至2017年5月就診于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院部的216例患者，西醫(yī)診斷均符合2015年ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（2012版）。男性201例，女性15例，年齡18～80歲，病程3個(gè)月至30年。因通過對(duì)收集病例的觀察發(fā)現(xiàn)痰濁與瘀滯兩種證素常相互摻雜出現(xiàn)，而瘀熱阻滯型患者亦多夾濕為病，故將GA患者的證型按照病例收集情況重新歸納為濕熱蘊(yùn)結(jié)型（80例）、濕熱夾瘀型（56例）、痰瘀阻滯型（57例）、肝腎虧虛型（23例）4種。各證型在不同年齡段分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外設(shè)40例正常對(duì)照組進(jìn)行比較觀察。

1.2 檢測(cè)方法 血清IL1、IL6、TNFα均采取ELISA方法檢測(cè) （試劑由杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司供應(yīng)），嚴(yán)格根據(jù)試劑說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組炎癥因子陽(yáng)性率與檢測(cè)值比較 見表1。結(jié)果為分別對(duì)216例GA患者及40例正常對(duì)照組進(jìn)行血清IL-1β、IL-6、TNF-α檢測(cè)，兩組陽(yáng)性率與檢測(cè)值組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組炎癥因子陽(yáng)性及其檢測(cè)值比較

2.2 216例GA患者組炎癥因子陽(yáng)性率及檢測(cè)值與中醫(yī)證型的關(guān)系 見表2。結(jié)果示無論是IL-1β、IL-6或者TNF-α，各證型間陽(yáng)性率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但濕熱蘊(yùn)結(jié)型的各炎癥因子檢測(cè)值在4組證型中均為最高，與其他3個(gè)證型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 216例GA患者組炎癥因子陽(yáng)性率及檢測(cè)值與中醫(yī)證型的關(guān)系

3 討 論

近年來有關(guān)GA的分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究也取得了相應(yīng)的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子在GA的病程中伴隨著炎癥反應(yīng)發(fā)生了系列免疫功能變化，而這些變化在GA的病情發(fā)生、發(fā)展直至自然緩解的過程中發(fā)揮了重要作用［10-12]。其中，尤以 IL-1β、IL-6、TNF-α為甚。IL-1β是IL-1的可溶型，是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素，一直被認(rèn)為是GA最經(jīng)典的炎癥調(diào)節(jié)劑，在GA發(fā)生、進(jìn)展時(shí)發(fā)揮重要作用［13]。IL-6具有加強(qiáng)免疫和促進(jìn)造血等功能，并能延緩骨破壞，增強(qiáng)滑膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，加快肝細(xì)胞合成急性期蛋白，在GA急性期呈明顯高表達(dá)，被認(rèn)為與GA的病情活動(dòng)性相關(guān)［14]。有研究發(fā)現(xiàn)每當(dāng)GA患者的病情有進(jìn)展或關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重時(shí)，患者血清與關(guān)節(jié)液中的IL-6水平亦同時(shí)有不同程度的升高。因此，有不少人提出可以將IL-6作為判斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等炎性疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)之一［15]。TNF-α是一種具有內(nèi)毒素樣抗腫瘤炎性細(xì)胞因子，可作用于不同淋巴細(xì)胞發(fā)揮多種生物學(xué)活性，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)，同時(shí)產(chǎn)生如IL-6、IL-1、IL-8等炎性細(xì)胞因子。因此，對(duì)比IL-1β、IL-6、TNF-α這3種細(xì)胞炎癥因子在GA不同中醫(yī)證型中的分布趨勢(shì)，具有較強(qiáng)的代表性，可以為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎更為準(zhǔn)確地辨證診斷提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

中醫(yī)學(xué)對(duì)于痛風(fēng)多以“痹證”治之，雖古往今來對(duì)其認(rèn)識(shí)由來已久，治療方法多種多樣，特別是運(yùn)用中醫(yī)藥治療痛風(fēng)每收效頗佳，但目前對(duì)于GA的辨證分型各家之間卻均存在差異，且類似實(shí)驗(yàn)研究少，對(duì)中醫(yī)藥治療效果的現(xiàn)代機(jī)理尚不十分明確［16]。筆者參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》2012版中對(duì)GA的辨證分型依據(jù)，結(jié)合臨床收集到病例的實(shí)際情況，將本次實(shí)驗(yàn)中GA患者分為濕熱蘊(yùn)結(jié)、濕熱夾瘀、痰瘀阻滯、肝腎虧虛4型。從本次216例臨床資料統(tǒng)計(jì)中可以看出，濕熱蘊(yùn)結(jié)證在GA患者中最為常見，其次為濕熱夾瘀及痰瘀阻滯，且后兩者病程通常較前者為長(zhǎng)。肝腎虧虛型較少，分布年齡段在30～70歲均有，病程長(zhǎng)短不一，由此推知此證多為先天稟賦不足加之后天調(diào)攝失宜所致。蓋因湖南地處亞熱帶季風(fēng)氣候，常年濕氣較重、溫度偏高，且膏粱厚味多生痰濕之邪，易從熱化，久而生瘀，故本次實(shí)驗(yàn)所收集到的病例中濕熱成分所占比例較大。結(jié)合臨床工作中所見，GA患者中歸屬于濕熱蘊(yùn)結(jié)證者亦為最多，而痰瘀兩種因素在同一患者身上相并出現(xiàn)的情況也不在少數(shù)。

經(jīng)本次臨床資料統(tǒng)計(jì)觀察，GA患者組血清中IL-1β、IL-6、TNF-α3種細(xì)胞因子的陽(yáng)性率及檢測(cè)值均明顯高于對(duì)照組，可見此3型炎癥因子與GA確實(shí)存在較大關(guān)聯(lián)。雖然GA患者不同證型間IL-1β、IL-6、TNF-α的陽(yáng)性率大致相同，但是濕熱蘊(yùn)結(jié)型的炎癥因子檢測(cè)值均明顯高于其他3型。就IL-1β和IL-6而言，各證型檢測(cè)值大小排序相同，均為濕熱蘊(yùn)結(jié)證＞濕熱夾瘀證＞痰瘀阻滯證＞肝腎虧虛證；TNF-α各證型間檢測(cè)值排序?yàn)闈駸崽N(yùn)結(jié)證＞濕熱夾瘀證＞肝腎虧虛證＞痰瘀阻滯證。肝腎虧虛與痰瘀阻滯兩個(gè)證型血清中炎癥因子檢測(cè)值稍有出入，但相差無幾，總體看來，與“濕熱”因素相關(guān)的兩種證型血清中炎癥因子檢測(cè)值更高。

由此可見，IL-1β、IL-6、TNF-α 的表達(dá)與 GA 各證型之間存在某些聯(lián)系。臨床上，濕熱蘊(yùn)結(jié)型的GA患者一般疼痛較劇，關(guān)節(jié)局部紅腫發(fā)熱明顯，此時(shí)濕熱二邪邪氣最盛，大多處于西醫(yī)中GA的急性發(fā)作期，中醫(yī)治療以祛邪為主，法以清熱除濕、宣痹止痛，可予四妙散加減治療。IL-1β、IL-6、TNF-α均是體內(nèi)的促炎因子，在疾病發(fā)展到極期階段時(shí)升高明顯，故會(huì)在濕熱類證型中存在較多?；颊吣昀象w虛，或先天稟賦不足，勞倦失度，正氣本虛，或痛風(fēng)日久夾瘀、生痰，直至久痹不愈，反復(fù)發(fā)作進(jìn)展為肝腎虧虛時(shí)，此型可見關(guān)節(jié)變形，活動(dòng)不利，痹著不仁，神疲乏力，腰脊酸痛等。此時(shí)機(jī)體正氣不足，然邪氣亦不盛，故隨著病情的遷延，測(cè)得促炎因子較濕熱蘊(yùn)結(jié)型會(huì)有所下降。但因邪氣尚未清除，炎癥始終存在，由急性轉(zhuǎn)為慢性，故測(cè)得患者血清中依然存在一定量的促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）。此時(shí)中醫(yī)治療當(dāng)以扶正祛邪為主，可用獨(dú)活寄生湯之類加減治之。

綜上所述，基于本次實(shí)驗(yàn)觀察所得炎癥因子：IL-1β、IL-6、TNF-α與GA各中醫(yī)證型間的聯(lián)系，如能依據(jù)中醫(yī)辨證論治的精髓，從細(xì)胞炎癥因子角度出發(fā)，多水平、多方面探索GA中醫(yī)證型與實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)間的聯(lián)系，從現(xiàn)代分子水平來規(guī)范化、微觀化、直觀化痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎證候分型，將更能豐富痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候病理因素的科學(xué)內(nèi)涵，精確并規(guī)范痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的辯證診斷，更好地服務(wù)于臨床。

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