王兆博 沈曉旭 楊 濤 趙雨薇 朱玉菡 劉 蕾 王 臻 趙 靜

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

室性期前收縮（PVCs）是臨床上發(fā)病率較高的心律失常之一。勞累、緊張、吸煙、飲酒是PVCs常見的病因，也可繼發(fā)于高血壓、冠心病等疾病。在一般人群中，PVCs的發(fā)生率是40%～75%［1]，國內(nèi)因室性早搏住院治療的患者占心內(nèi)科住院總?cè)藬?shù)的11.6%［2]。患有室早的患者可感受到心臟代償間歇后有力的搏動(dòng)，但常無胸悶、胸痛、暈厥等較為嚴(yán)重的癥狀。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為單發(fā)的、癥狀輕微的室性期前收縮是良性心律失常不需干預(yù)［3]，新的指南則更加關(guān)注有器質(zhì)性病變的惡性心律失常［4]，但近年有證據(jù)表明室早與致死的快速心律失常存在關(guān)聯(lián)性［5]。室性期前收縮病程越長的患者出現(xiàn)心功能減低的比例也越高［6]。同時(shí)很多研究均認(rèn)為PVC引起的收縮負(fù)荷增高是導(dǎo)致心室重構(gòu)主要的原因［7-10]，引起了大家的重視。目前指南推薦使用應(yīng)用β受體阻滯藥或非二氫吡啶類鈣離子拮抗藥治療癥狀明顯的室早患者，但只有10%～15%患者能達(dá)到抑制90%室性期前收縮的效果，與用安慰藥的有效率差不多［11]。同時(shí)傳統(tǒng)抗心律失常藥物的應(yīng)用伴隨著大量的副作用及不良反應(yīng)，有研究顯示抗心律失常藥物導(dǎo)致緩慢性心律失常的發(fā)生率是7.9%［12]。PVCs屬于中醫(yī)學(xué)“心悸病”范疇，見于“心悸”“怔忡”“眩暈”等證中。炙甘草湯是中醫(yī)治療PVCs的代表方劑，被廣泛運(yùn)用于臨床。為提供炙甘草湯治療PVCs的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究在已有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，篩選使用炙甘草湯干預(yù)PVCs的臨床隨機(jī)對照研究，進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析，并指導(dǎo)臨床治療。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

1）研究設(shè)計(jì)。研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）。2）研究對象。均為通過心電圖/動(dòng)態(tài)心電圖明確診斷為PVCs者，且不受患者既往疾病、病程、年齡、性別及種族的限制。3）干預(yù)措施。實(shí)驗(yàn)組使用炙甘草湯（可加減），對照組使用常用抗心律失常藥物（莫雷西嗪/普羅帕酮/胺碘酮/心律平/美托洛爾/美西律）。4）結(jié)局指標(biāo)。主要指標(biāo)：療效、PCVs 24 h發(fā)生頻數(shù)。次要指標(biāo)：中醫(yī)癥候或癥狀改善情況、QTd/QTcd

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；2）原始研究數(shù)據(jù)無法利用，聯(lián)系作者也不能獲得有用數(shù)據(jù)者；3）原始研究不包含主要或次要結(jié)局指標(biāo)者；4）只研究并發(fā)其余疾病、由其他疾病繼發(fā)或指定某類型的室早研究；5）治療組非炙甘草湯（或加減）單獨(dú)干預(yù)或?qū)φ战M未用西藥抗心律失常藥物；6）文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間早于2000年1月；7）研究病例數(shù)少于40；綜述或個(gè)案報(bào)道等。

1.3 檢索策略

主要檢索主要檢索8個(gè)數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、Cochrane Library、Web of Science、pubmed、EMbase。 查找炙甘草湯治療PVCs的隨機(jī)對照研究。采用主題詞［MEDLINE （MeSH）/EMBASE （EMTREE）]與 自 由 詞（All fields）相結(jié)合的方式，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫適當(dāng)調(diào)整。中文檢索詞包括：“炙甘草湯”“復(fù)脈湯”“心律失?！薄霸绮薄笆以纭薄笆倚云谇笆湛s”“室性期外收縮”“室性早搏”“室性早搏復(fù)合征”。英文檢索詞包括：“Fried Glycyrrhizae Decoction”“Zhigancao Soup”“Ventricular Premature Complexes”“Extrasystole”“Ventricular”“Premature Ventricular Beats”“Premature Ventricular Contractions” “Ventricular Ectopic Beats” “Zhigancao Decoction”。檢索日期：2000年1月至2017年 10月。以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索策略圖

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)篩選由2位評價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括：納入研究的一般特征及基本情況；反應(yīng)研究質(zhì)量的指標(biāo)；臨床結(jié)局指標(biāo)：遵循 Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0版［13]，采用ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，2人單獨(dú)對最終納入的RCTs文章進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，參考Cochrane手冊偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)表評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［14]，對文章進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料以比值比或計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差（OR/MD）及其95%CI表示。采用Cochrane Q檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性。采用I2統(tǒng)計(jì)量定量評估異質(zhì)性的大小。當(dāng)I2＜50%時(shí)選用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2＞50%時(shí)，首先尋找異質(zhì)性的原因，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素行分析。若研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析結(jié)果。若數(shù)據(jù)無法合并則行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

見圖2。共獲得4538篇文獻(xiàn)。474篇文獻(xiàn)需要通過閱讀題目及摘要并排除重復(fù)文獻(xiàn)，共145篇文獻(xiàn)需下載全文并進(jìn)行閱讀。在查閱文獻(xiàn)過程中我們發(fā)現(xiàn)有48篇文獻(xiàn)只研究心肌炎繼發(fā)或合并冠心病或功能性室早，疾病特征可能存在局限性，通過商議我們決定剔除此類研究。檢索文獻(xiàn)初期我們未對文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間進(jìn)行限制，但在閱讀文獻(xiàn)的過程中我們發(fā)現(xiàn)發(fā)表時(shí)間較早的文章質(zhì)量普遍較差，很多文獻(xiàn)未具體說明研究過程，且疾病特征與現(xiàn)在可能存在差異，我們決定重新設(shè)定檢索文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2000年1月至今。44個(gè)RCTs研究實(shí)驗(yàn)組選擇炙甘草湯聯(lián)合應(yīng)用抗心律失常藥物，對此類研究是否應(yīng)該被納入研究我們產(chǎn)生了分歧，為此我們與本文通信作者進(jìn)行了討論。通信作者認(rèn)為實(shí)驗(yàn)組中西醫(yī)結(jié)合的方案無法直接對比炙甘草湯與西藥的效果及毒副作用，我們最終決定剔除此類研究。其余文獻(xiàn)因內(nèi)容與本研究不相關(guān)、對照組未使用西藥或者病例數(shù)較少等原因被剔除，最終17篇RCTs實(shí)驗(yàn)被納入本研究。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征

見表1。納入的17篇RCTs報(bào)告中，1篇來自醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)論文，其余均出自醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)，全部文獻(xiàn)為中文報(bào)告。納入研究中，試驗(yàn)組均使用炙甘草湯（或加味），有2項(xiàng)研究對照組使普羅帕酮藥物，有6項(xiàng)研究對照組使胺碘酮，有3項(xiàng)對照組研究對照組使用美西律，有3項(xiàng)對照組研究使用心律平，有2項(xiàng)對照組研究使用酒石酸美托洛爾，有1項(xiàng)對照組研究使用莫雷西嗪。療程14～90 d。全部研究均對臨床療效進(jìn)行評估，本研究在篩選RCTs實(shí)驗(yàn)過程中對療效評判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了篩別。7項(xiàng)研究選用1993年衛(wèi)生部制定并頒布的《中藥新藥治療心悸的臨床研究指導(dǎo)原則》［15]為標(biāo)準(zhǔn)。3項(xiàng)研究根據(jù)衛(wèi)生部心血管系統(tǒng)藥物臨床藥理基地制定的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》判定效果［16]。其余文章僅說明標(biāo)準(zhǔn)具體內(nèi)容，或選用其他標(biāo)準(zhǔn)。雖文章引用的標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)差異，但內(nèi)容相同，不影響研究的準(zhǔn)確性，不產(chǎn)生偏移。所納入的全部研究均根據(jù)早搏次數(shù)對臨床療效進(jìn)行了判定。4項(xiàng)研究用動(dòng)態(tài)心電圖記錄了患者治療前后24 h內(nèi)的室早頻數(shù)。3項(xiàng)研究對中醫(yī)證候進(jìn)行療效評估。另有2項(xiàng)研究記錄了中醫(yī)證候積分，1項(xiàng)研究記錄了QTd、QTcd。

表1 納入文獻(xiàn)特征表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

見圖3。隨機(jī)序列的生成方式：1項(xiàng)通過隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生，1項(xiàng)通過抽取數(shù)字單雙號產(chǎn)生，1項(xiàng)通過數(shù)字抽簽決定分組，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。3項(xiàng)通過就診順序分組，存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其余11項(xiàng)研究為僅描述“隨機(jī)”二字，未對具體隨機(jī)方法進(jìn)行報(bào)告，無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)。隨機(jī)隱藏方面：全部研究未描述隨機(jī)序列的隱藏情況，無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)；在盲法的實(shí)施上，共1項(xiàng)研究提及設(shè)盲，其余未說明具體盲法，無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)；在不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)偏倚評估中，17項(xiàng)研究均無缺失數(shù)據(jù)情況，具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。在選擇性報(bào)告結(jié)局方面，17項(xiàng)研究完整報(bào)告結(jié)局，為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其他偏倚方面，本系統(tǒng)綜述主要評估實(shí)驗(yàn)過程及數(shù)據(jù)完整性，本研究納入的17項(xiàng)研究較清楚說明了實(shí)驗(yàn)過程，數(shù)據(jù)完整，整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。但僅有1項(xiàng)研究記錄了2例對照組患者的丟失，其余研究未進(jìn)行相關(guān)記錄。

圖3 納入研究質(zhì)量評價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

此研究將對臨床療效、中醫(yī)證候療效及室早頻數(shù)進(jìn)行分析。因本實(shí)驗(yàn)納入的RCTs研究對中醫(yī)證候積分、QT研究較少，結(jié)果存有偶然性，故本研究將不對其進(jìn)行分析。

2.4.1 炙甘草湯對比西藥抗心律失常藥物 1）臨床療效比較。見圖4。所納入的全部17項(xiàng)研究均對臨床療效進(jìn)行了評估，研究共納1405例患者，其中試驗(yàn)組725 例， 對照組 680 例，Meta結(jié)果：OR＝3.68，95%CI＝［2.76，4.92]，I2＝34%，P＜0.00001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2）室早頻數(shù)比較。見圖5。4項(xiàng)研究用動(dòng)態(tài)心電圖記錄了患者室早頻數(shù)，共納入374例患者，其中實(shí)驗(yàn)組198例，對照組 176 例，Meta 分析結(jié)果：MD=-184.03，95%CI＝［-242.51，-125.56]，I2＝17%，P＜0.00001， 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3）中醫(yī)證候療效比較。見圖6。3項(xiàng)研究對中醫(yī)癥候進(jìn)行了療效評估，共納入192例患者，其中實(shí)驗(yàn)組97 例，對照組 95 例，Meta分析結(jié)果：OR=6.35，95%CI＝［2.72，14.83]，I2＝0%，P＜0.0001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 炙甘草湯VS西藥臨床療效比較

圖5 室早頻數(shù)比較

圖6 中醫(yī)證候療效比較

2.4.2 亞組分析 炙甘草湯與胺碘酮、美西律、酒石酸美托洛爾治療PVCs的療效進(jìn)行了亞組分析。6項(xiàng)研究對照組使用了胺碘酮，試驗(yàn)組241例，對照組223例，Meta 結(jié)果：OR＝4.84，95%CI＝［2.04，11.49]，I2＝53%（＞50%），P=0.0003（＜0.05），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖 7。 3 項(xiàng)研究對照組使用了美西律，試驗(yàn)組160例，對照組138例，Meta 結(jié)果：OR＝4.68，95%CI＝［1.95，11.21]，I2＝0%，P=0.0005（＜0.05），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖 8。 2 項(xiàng)研究對照組使用了酒石酸美托洛爾，實(shí)驗(yàn)組112例，對照組112例，Meta 結(jié)果：OR＝7.22，95%CI＝［3.78，13.80]，I2＝0%，P＜0.00001，見圖 9。

圖7 炙甘草湯與胺碘酮療效比較

圖8 炙甘草湯與美西律療效比較

圖9 炙甘草湯與美托洛爾療效比較

2.5 安全性評價(jià)

所有納入研究中，共7項(xiàng)研究記錄了不良事件的發(fā)生情況，有5項(xiàng)研究發(fā)生不良事件，治療組共計(jì)307例患者，對照組共計(jì)303例患者。治療組中11例患者出現(xiàn)輕度腹脹、惡心等不適癥狀，1例出現(xiàn)輕度腹瀉，改變用藥方式后均可改善。對照組中6例患者出現(xiàn)惡心、腹脹等胃腸道癥狀，4例患者出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩，4例患者出現(xiàn)短暫的竇性停搏，1例出現(xiàn)QT間期延長，1例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。

2.6 發(fā)表性偏倚分析

見圖10。本研究通過制作“漏斗圖”對研究的發(fā)表性偏倚進(jìn)行評價(jià)。在炙甘草湯組和西藥組臨床療效對比研究中I2=34%（＜50%），應(yīng)用固定模型檢驗(yàn)，圖10中可見，所有RCTs研究分布集中，均分布于“漏斗”中上部，對稱分布于軸線兩側(cè)，可見此研究發(fā)表性偏倚很小。其余研究因納入研究研究較少，無法用“漏斗圖”法進(jìn)行發(fā)表偏移評估。

圖10

3 討 論

我國古代雖無室性期前收縮的病名記載，但癥狀描述與PVCs相符的“悸”“心下悸”“驚悸”“脈結(jié)代”多次出現(xiàn)在中國古代醫(yī)家張仲景著作《金匱要略》和《傷寒論》中，張仲景另立下了《驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》篇。目前指南不建議在癥狀輕微的情況下進(jìn)行藥物治療，認(rèn)為室早多是良性心律失常。這種建議同時(shí)可以說明傳統(tǒng)抗心律失常藥物治療PVCs療效的不足且伴隨較多的副作用。

炙甘草湯出自張仲景《傷寒論》原文第177條，書云“傷寒，脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之”，由炙甘草、生姜、麥門冬、麻仁、人參、阿膠、大棗、生地黃9味藥組成。炙甘草為君藥，具有益氣補(bǔ)中的功效，中氣充足；方中重用生地黃，取其峻補(bǔ)真陰，補(bǔ)養(yǎng)充足，流動(dòng)洋溢，痹著自行；阿膠、麥冬、麻仁養(yǎng)陰補(bǔ)血，以充脈之體；人參、大棗補(bǔ)氣益脾，佑氣血生化之源；桂枝振奮心陽，配生姜溫通血脈。本方辛溫助陽之品與甘寒養(yǎng)陰之味相配，共收益氣復(fù)脈、滋陰補(bǔ)血之功效?，F(xiàn)代研究證實(shí)炙甘草湯可以延緩鈉離子內(nèi)流，影響心肌細(xì)胞膜Na+和Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，減慢心肌去極化，從而降低心肌細(xì)胞的自律性，延長心肌細(xì)胞的不應(yīng)期，從而減少PVCs的發(fā)作次數(shù)［17-20]。已有很多學(xué)者證實(shí)了炙甘草湯具有良好的療效，但此類研究仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的整合分析，療效缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯治療PVCs臨床療效、減少PVCs次數(shù)、中醫(yī)癥候療效均優(yōu)于西藥抗心律失常藥物藥物，且臨床療效分別優(yōu)于胺碘酮、美西律、美托洛爾每種抗心律失常藥物。此研究結(jié)論可以反映炙甘草湯治療PVCs的良好療效及中醫(yī)藥治療心律失常的巨大潛力。在炙甘草湯對比胺碘酮治療室早進(jìn)行療效分析的亞組研究中I2值大于50%（I2=53%），表明各研究異質(zhì)性較大。分析其可能原因：1）不同醫(yī)院收集病例特點(diǎn)不同；2）每項(xiàng)RCTs研究病例數(shù)較少，故早搏次數(shù)區(qū)別較大。本研究中關(guān)于臨床療效的發(fā)表性偏倚較小。安全性方面：服用炙甘草湯的患者偶有腹脹、惡心等輕微消化道癥狀，改善服藥方式后不適多可緩解，未見毒副作用。多數(shù)RCTs研究未對安全性進(jìn)行記錄，且無法評估長期服藥對各臟器的不良影響。相關(guān)藥物安全性方面證據(jù)不足，還需要更深入的研究。

雖然現(xiàn)有RCTs研究可靠性受到限制，但數(shù)據(jù)仍可成為《炙甘草湯》良好療效的可靠證據(jù)。但目前對于心律失常的治療，中藥的地位遠(yuǎn)不及西藥抗心律失常藥物。我們?nèi)匀狈Υ笮偷摹?yán)謹(jǐn)?shù)?、科學(xué)的相關(guān)隨機(jī)對照研究，更缺乏讓人信服的數(shù)據(jù)。

閱讀已發(fā)表的的炙甘草湯相關(guān)的RCTs研究可以發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究不夠嚴(yán)謹(jǐn)?？上驳氖茄C醫(yī)學(xué)的意義逐漸被大家重視，在剛剛結(jié)束的2017年度長城心臟病學(xué)會(huì)議中，“真實(shí)世界的研究”成為專家們反復(fù)提及的最熱詞匯，希望未來國內(nèi)會(huì)出現(xiàn)越來越多高質(zhì)量的研究。屠呦呦對青蒿素的提取讓世界重新認(rèn)識中醫(yī)，然而青蒿素只是發(fā)掘中醫(yī)巨大潛力的前奏，中醫(yī)對疾病更大的作用仍需我們共同努力發(fā)揚(yáng)。

具有說服力的Meta分析極大程度上依賴于高質(zhì)量的RCTs研究。雖經(jīng)篩選，但本研究納入的RCTs研究質(zhì)量仍較低。多數(shù)研究在隨機(jī)序列生成時(shí)只描述了“隨機(jī)分組”，并未具體說明。對失訪偏倚問題避而不談不利于統(tǒng)計(jì)對疾病真實(shí)的治療效果，且說服性較低。無法獲取納入研究的病例原始數(shù)據(jù)。我們不能排除治療組與對照組之間療效的明顯差異可能與試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低有關(guān)。

綜上，根據(jù)目前的研究證據(jù)和本Meta分析結(jié)果表明，炙甘草湯治療PVCs療效確切，各項(xiàng)療效指標(biāo)顯著優(yōu)于傳統(tǒng)抗心律失常藥物，且臨床療效分別優(yōu)于胺碘酮、美西律、美托洛爾等各種抗心律失常藥物。無明顯毒副作用，安全性良好，可在臨床上廣泛應(yīng)用。雖納入的研究質(zhì)量普遍偏低，導(dǎo)致Meta分析結(jié)果的可信度受限。但此研究結(jié)果仍可說明中藥治療PVCs及其他心律失常的巨大潛力與優(yōu)勢。

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