孔孟丹，郝 靜，趙 娜，曹向宇，劉新峰，王 君，婁 昕，田成林

解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853

動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞事件是頸動(dòng)脈狹窄的血運(yùn)重建手術(shù)的術(shù)中及術(shù)后常見并發(fā)癥。研究認(rèn)為栓塞事件大多是術(shù)中操作所致斑塊機(jī)械分離和破裂的直接后果[1-2]。也有研究認(rèn)為術(shù)后持續(xù)的微栓子脫落才是術(shù)后微栓塞事件的主要原因[3]。以往相關(guān)研究多關(guān)注術(shù)中的經(jīng)顱多普勒(transcranialdoppler，TCD)監(jiān)測(cè)以及術(shù)后單次核磁共振影像學(xué)檢查[4-5]。關(guān)于術(shù)后微栓塞發(fā)生的隨訪性研究相對(duì)較少。頸動(dòng)脈支架置入術(shù)(carotid artery stenting，CAS)是臨床常用的血運(yùn)重建措施，術(shù)中采用腦保護(hù)裝置能夠避免大栓子漂流至顱內(nèi)，但微栓塞的發(fā)生及臨床結(jié)局有待深入研究?；诖?，本研究旨在探究腦保護(hù)裝置下頸內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)后新發(fā)DWI高信號(hào)(微栓塞事件)的發(fā)生率、分布特點(diǎn)、臨床癥狀及相關(guān)因素，為CAS的圍術(shù)期管理提供借鑒。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究，選取2016年4月- 2017年8月在我科擬行CAS的患者共27例。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)術(shù)前評(píng)估確定符合2015年中國(guó)頸動(dòng)脈狹窄介入診療指導(dǎo)規(guī)范中CAS的適應(yīng)證；2)無介入手術(shù)的禁忌證；3)無核磁共振檢查的禁忌證；4)排除非粥樣硬化性動(dòng)脈狹窄；5)簽署知情同意書。

2 支架放置要點(diǎn) 術(shù)前患者均需雙重抗血小板聚集治療，常規(guī)給予阿司匹林腸溶片100 mg口服，1次/d +硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，1次/d。術(shù)前行血栓彈力圖檢查，要求其檢驗(yàn)結(jié)果中花生四烯酸(arachidonic acid，AA)通路和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率均達(dá)標(biāo)。若檢驗(yàn)結(jié)果不達(dá)標(biāo)則需要根據(jù)該患者基因型檢測(cè)結(jié)果調(diào)整抗血小板聚集藥物(如替格瑞洛片等)，再次復(fù)查血栓彈力圖直至AA抑制率和ADP抑制率均達(dá)標(biāo)，方可行手術(shù)操作。本研究共入組符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共27例，術(shù)中使用EV3保護(hù)傘栓塞保護(hù)器(Spider FX)，提供遠(yuǎn)端濾過保護(hù)。根據(jù)每例患者狹窄段的病變特點(diǎn)選擇合適的頸動(dòng)脈支架，18例采用PRECISE支架，7例采用Protege支架，1例采用Wallstent支架，1例采用Wingspan支架。

3 研究方法 1)收集患者的一般人口學(xué)特征、既往病史、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。2)核磁共振檢查：所有患者在CAS術(shù)前及術(shù)后1 d、2 d、3 d和4 d均行頭顱核磁共振檢查，檢查序列包括T1加權(quán)成像(T1-weighte imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)、彌散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging，DWI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR)。 其中DWI序列用于患者術(shù)后新發(fā)DWI高信號(hào)區(qū)域的讀取，T2序列以及FLAIR序列用于識(shí)別患者陳舊性梗死病灶。3)影像學(xué)資料分析：頸動(dòng)脈狹窄程度的判斷采用NASCET法測(cè)量，即狹窄最嚴(yán)重處直徑/狹窄遠(yuǎn)端最大直徑，遠(yuǎn)端不顯影判定為閉塞，所有的頸動(dòng)脈狹窄均在DSA上進(jìn)行判讀。術(shù)后DWI新發(fā)高信號(hào)(new DWI lesions，NDWIL)被定義為CAS術(shù)前無DWI信號(hào)改變的區(qū)域在術(shù)后復(fù)查的影像學(xué)中出現(xiàn)新發(fā)的持續(xù)數(shù)天的DWI序列高信號(hào)。由2名醫(yī)師分別對(duì)患者術(shù)后NDWIL區(qū)域的數(shù)量、大小、位置進(jìn)行判讀，若存在結(jié)果不一致者，上報(bào)上級(jí)醫(yī)師，通過協(xié)商達(dá)成一致。4)分組：根據(jù)患者CAS術(shù)后1 d內(nèi)的頭顱MRI檢查結(jié)果是否存在DWI新發(fā)高信號(hào)對(duì)患者進(jìn)行分組，分為新發(fā)DWI高信號(hào)組(new DWI lesions，NDWIL)和無新發(fā)DWI高信號(hào)組 (non new DWI lesions，non-NDWIL)。比較兩組間一般情況、既往病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尋找CAS術(shù)后微栓塞可能的相關(guān)因素。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以-x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。分類變量用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用Fisher確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 核磁共振檢查結(jié)果 共入組27例，所有患者均完成術(shù)前MRI及術(shù)后至少2次MRI檢查(其中1次必須為24 h內(nèi))，其中NDWIL組18例和non-NDWIL組9例。術(shù)后1 d影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)NDWIL的患者18例，均出現(xiàn)了CAS手術(shù)同側(cè)大腦半球高信號(hào)，2例為合并對(duì)側(cè)大腦半球NDWIL；2例合并同側(cè)小腦半球。NDWIL組患者中僅有1例術(shù)后出現(xiàn)了臨床癥狀，CAS術(shù)后第2天出現(xiàn)視物旋轉(zhuǎn)、惡心、嘔吐、右視時(shí)粗大水平眼震，癥狀持續(xù)48 h后緩解，術(shù)后1 d頭顱MRI證實(shí)手術(shù)操作同側(cè)大腦半球及同側(cè)小腦半球出現(xiàn)NDWL(圖1，圖2)。入組患者中共有11例出現(xiàn)了24 h后的新發(fā)DWI高信號(hào)區(qū)域增多的現(xiàn)象，其中NDWIL組共有6例患者在術(shù)后24 h后的檢查中出現(xiàn)了DWI高信號(hào)區(qū)域的增多，non-NDWIL組共有5例患者。所有的腦保護(hù)裝置均未收集到肉眼可見的脫落物質(zhì)。

圖1 60歲女性，右側(cè)頸動(dòng)脈支架置入術(shù)術(shù)前(1A， 1C)和術(shù)后1 d內(nèi)(1B， 1D)的顱腦核磁共振影像結(jié)果。從DWI序列中可見支架置入術(shù)術(shù)后出現(xiàn)手術(shù)同側(cè)大腦半球和小腦半球新發(fā)的皮質(zhì)點(diǎn)狀高信號(hào)區(qū)域(箭頭所指位置)Fig. 1 A 60-year-old female, DWI (b=1 000) of the brain before (1A, 1C) and at 1d after (1B, 1D) stent placement of the right carotid artery,new cortical lesions within the ipsilateral hemisphere and cerebellum were shown (Arrow)

圖2 60歲女性，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄支架置入術(shù)術(shù)前(A)及術(shù)后(B)腦動(dòng)脈造影影像學(xué)結(jié)果，術(shù)后狹窄段明顯改善Fig. 2 Cerebral angiography imaging of a 60-year-old female with severe right carotid stenosis. Preprocedural (A) and postprocedural (B) views of a critical internal carotid lesion,the carotid stenosis improved significantly after CAS

表1 患者的基本情況Tab. 1 Baseline characteristics of patients

2 兩組間相關(guān)指標(biāo)比較 根據(jù)患者術(shù)后1 d內(nèi)核磁共振檢查結(jié)果，將入組的27例患者分為NDWIL組18例和non-NDWIL組9例。NDWIL組中有12例為右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄行手術(shù)治療者，6例為左側(cè)頸動(dòng)脈狹窄行手術(shù)治療者，non-NDWIL組中有7例為右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄，2例為左側(cè)頸動(dòng)脈狹窄(P=0.676，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。兩組間體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，表1)，兩組間其他相關(guān)指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，表1)。

討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微栓塞是頸動(dòng)脈支架置入術(shù)后一個(gè)常見的影像學(xué)表現(xiàn)。術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)DWI高信號(hào)的比例為66.7%(18/24)，與既往研究結(jié)果基本一致。CAS術(shù)后微栓塞最易出現(xiàn)在手術(shù)操作同側(cè)，NDWIL組中所有患者均出現(xiàn)了手術(shù)操作同側(cè)大腦半球的新發(fā)DWI高新號(hào)，同時(shí)也有個(gè)別患者可以同時(shí)合并對(duì)側(cè)大腦半球或同側(cè)小腦半球的新發(fā)DWI高信號(hào)。在本研究中NDWIL組的中僅有1例出現(xiàn)了臨床癥狀，患者的癥狀及體征出現(xiàn)在術(shù)后第2天，持續(xù)約48 h后完全緩解，出院時(shí)未遺留有神經(jīng)功能缺損。其余17例患者均為亞臨床栓塞。Almekhlafi等[6]的研究中共入組了30例患者，發(fā)現(xiàn)支架術(shù)后出現(xiàn)微栓塞核磁影像學(xué)表現(xiàn)的患者中，僅有6.7%(2/30)的患者合并有臨床癥狀，均為術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)的單側(cè)肢體無力，在影像學(xué)中可以找到相對(duì)應(yīng)大腦半球的責(zé)任病灶。

目前多數(shù)研究認(rèn)為頸動(dòng)脈支架置入術(shù)術(shù)后新發(fā)DWI高信號(hào)區(qū)域可能與CAS中產(chǎn)生的微栓子所致的栓塞事件相關(guān)。Almekhlaf等研究[6]在CAS術(shù)中使用經(jīng)顱多普勒(transcranialdoppler，TCD)監(jiān)測(cè)微栓子信號(hào)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在操作的各個(gè)過程中均可以產(chǎn)生可記錄的微栓子信號(hào)，其中的一部分堵塞到遠(yuǎn)端血管形成遠(yuǎn)端缺血事件，與術(shù)后的核磁共振影像學(xué)改變相關(guān)，尤其是以在放置支架過程中產(chǎn)生的微栓子信號(hào)最多。Rapp等[3]研究認(rèn)為在CAS中使用腦保護(hù)裝置可能起到了至關(guān)重要的保護(hù)作用，正是由于保護(hù)裝置的在術(shù)中的所起到的作用從而導(dǎo)致缺血事件多發(fā)生在術(shù)后微栓子持續(xù)脫落的時(shí)間段內(nèi)，而不是術(shù)中大量釋放時(shí)。與其觀點(diǎn)相反的是，國(guó)際頸動(dòng)脈支架研究(international carotid stenting study，ICSS)的核磁共振亞組研究中，統(tǒng)計(jì)分析得出了使用腦保護(hù)裝置組的頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的術(shù)后微栓塞的發(fā)生率反而高于未使用腦保護(hù)裝置組的結(jié)論[7]。Vos等[8]研究觀察發(fā)現(xiàn)，在使用了遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的患者中，微栓子負(fù)荷以及產(chǎn)生的遠(yuǎn)端栓塞事件均要多于未使用的患者，但是未使用保護(hù)裝置的患者所監(jiān)測(cè)到的栓子直徑要大于使用保護(hù)裝置的患者，更易產(chǎn)生缺血灶。在本研究中所有的腦保護(hù)裝置均未收集到肉眼可見的脫落物質(zhì)，但是有66.7%的患者術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)了操作同側(cè)的NDWIL，由此我們可以推論導(dǎo)致CAS術(shù)后亞臨床栓塞的栓子，多是直徑小于保護(hù)傘濾網(wǎng)直徑的微小栓子或者在遠(yuǎn)端保護(hù)裝置釋放過程中所產(chǎn)生的，前者所占比重應(yīng)該更大。栓子脫落的多少與操作人員的技術(shù)水平同樣密切相關(guān)，后續(xù)需要大規(guī)模多中心研究去驗(yàn)證腦保護(hù)裝置在CAS中的作用。

本研究中同樣記錄到在NDWIL組中分別有2例合并有對(duì)側(cè)大腦半球的新發(fā)DWI高信號(hào)，2例合并有同側(cè)小腦半球的新發(fā)DWI高信號(hào)。Flach等[2]認(rèn)為非手術(shù)操作側(cè)大腦半球的新發(fā)DWI高信號(hào)區(qū)域可能與支架手術(shù)實(shí)施過程中操作導(dǎo)絲及導(dǎo)引導(dǎo)管途經(jīng)主動(dòng)脈弓，從而產(chǎn)生微栓子脫落相關(guān)。Jaeger等[9]研究同樣支持此觀點(diǎn)，同時(shí)在他們的研究中認(rèn)為在手術(shù)過程中提前使用肝素抗凝可以降低手術(shù)對(duì)側(cè)微栓塞事件發(fā)生的概率。當(dāng)頸動(dòng)脈狹窄合并有對(duì)側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的患者在行CAS時(shí)，顱內(nèi)原有的側(cè)支循環(huán)途徑尤其是前交通動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈的開放在微栓塞事件中發(fā)揮了不容忽略的重要作用[10]。本研究還發(fā)現(xiàn)40.7%的患者在隨訪期內(nèi)出現(xiàn)了隨著時(shí)間的推移NDWIL，數(shù)目反而增多的現(xiàn)象，說明在這一部分患者中微栓子脫落在術(shù)后持續(xù)存在了較長(zhǎng)時(shí)間，且其中部分栓塞至微血管中形成了DWI上可辨識(shí)的缺血信號(hào)。這一發(fā)現(xiàn)同樣存在于Rapp等[3]研究當(dāng)中，TCD證實(shí)部分患者在術(shù)后48 h內(nèi)可以記錄到持續(xù)的微栓子脫落信號(hào)。

在頸動(dòng)脈支架置入術(shù)術(shù)后微栓塞事件危險(xiǎn)因素的研究方面，結(jié)論不一。術(shù)前頸動(dòng)脈狹窄同側(cè)的半球卒中病史[7]、糖尿病、高脂血癥[1]、冠心病[11]、高齡和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增厚[12]、原發(fā)性高血壓、病變長(zhǎng)度、病變偏心率、主動(dòng)脈弓Ⅲ型[13]、脂質(zhì)斑塊的性質(zhì)[14-15]等均有相關(guān)研究支持為頸動(dòng)脈支架術(shù)后微栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gr?schel等[16]的研究將年齡≥70歲定義為1分，≥80歲定位為2分，潰瘍斑塊和病變長(zhǎng)度≥1 cm兩項(xiàng)分別定義為1分，從而得出一個(gè)簡(jiǎn)單而又有效的預(yù)測(cè)支架術(shù)后微栓塞風(fēng)險(xiǎn)的表格(ROC=0.70，P＜0.001)。

在本研究中，對(duì)NDWIL組和non-NDWIL組之間的一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、既往病史分別進(jìn)行了單因素統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最后僅發(fā)現(xiàn)NDWIL組和non-NDWIL組BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。由于受限于入組病例數(shù)目，無法使用回歸研究等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法尋找獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，這個(gè)差異僅能表明BMI越高的患者越有可能出現(xiàn)支架術(shù)后的微栓塞事件。BMI是國(guó)際上常用的衡量人的肥胖程度的重要標(biāo)準(zhǔn)。既往相關(guān)研究證實(shí)對(duì)于隨機(jī)抽樣的一般人群進(jìn)行10年期的隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)男性出現(xiàn)缺血性腦卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著超重程度的增加而增加，這種相關(guān)性甚至同樣可以出現(xiàn)BMI在健康體質(zhì)量范圍的上半部分(即BMI為22.0 ～24.9 kg/m2)的人群中[17]。入組患者BMI指數(shù)未達(dá)到肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)(BMI≥30 kg/m2)，但是NDWIL組患者大多處于超重至偏胖的水平(所有患者術(shù)前均口服他汀類的降脂藥，且兩組間血脂水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。有研究表明隨著年齡的增大，肌肉逐漸被脂肪組織代替，傳統(tǒng)的BMI計(jì)算方法可能會(huì)低估老年人的肥胖水平；同時(shí)，脂肪組織的增多可能會(huì)破壞血腦屏障，增加全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致血管性疾病、認(rèn)知障礙等疾病發(fā)生率的增加[18]。減重、控制BMI可以作為預(yù)防CAS術(shù)后微栓塞事件的方法之一。另一個(gè)可能存在的與術(shù)后微栓塞事件相關(guān)的因素是術(shù)前血栓彈力圖中ADP抑制率的檢測(cè)結(jié)果(P=0.098)。我國(guó)頸動(dòng)脈狹窄介入治療指導(dǎo)規(guī)范中建議在CAS圍術(shù)期進(jìn)行雙重抗血小板聚集治療，但是既往研究很少把血栓彈力圖抑制率與CAS術(shù)后微栓塞聯(lián)系起來。受限于本研究的入組人數(shù)，在本研究中，我們并未在CAS術(shù)后微栓塞與血栓彈力圖的ADP抑制率方面得出一個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果，但是本研究中NDWIL組與non-NDWIL組間的血栓彈力圖ADP抑制率比較的P值為0.098同樣說明問題，它為我們提供了一個(gè)趨勢(shì)，術(shù)前的血栓彈力圖ADP抑制率越高，術(shù)后出現(xiàn)的微栓塞事件的頻率可能就越少。需要今后更大樣本量的實(shí)驗(yàn)去證實(shí)。

本組1例患者在術(shù)前的頭顱MRI檢查時(shí)即在狹窄側(cè)大腦半球出現(xiàn)了可辨識(shí)的點(diǎn)狀DWI高信號(hào)區(qū)域，在術(shù)后出現(xiàn)了同側(cè)半球DWI高信號(hào)的增多。這說明了在臨床中有一部分頸動(dòng)脈狹窄患者可能長(zhǎng)期存在無癥狀的持續(xù)栓塞事件[19]。ACES研究曾經(jīng)招募了無癥狀性單側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的患者，使用TCD監(jiān)測(cè)其微栓子信號(hào)并進(jìn)行隨訪[20]。研究發(fā)現(xiàn)入組的患者在基線觀察時(shí)共有77例記錄到微栓子信號(hào)，在2年隨訪期內(nèi)發(fā)生同側(cè)缺血性腦卒中以及短暫性腦缺血發(fā)作事件的風(fēng)險(xiǎn)均高于基線數(shù)據(jù)沒有記錄到微栓子信號(hào)的患者(P＜0.05)。我們應(yīng)該加大對(duì)頸動(dòng)脈狹窄合并持續(xù)性微栓子脫落患者的重視，給予這些患者更加嚴(yán)格的腦血管病一二級(jí)預(yù)防，或在選擇頸動(dòng)脈血運(yùn)重建的方法上面更為謹(jǐn)慎。

在我們的研究中同樣存在有許多不足之處：1)作為一個(gè)單中心前瞻性研究，最終符合入組標(biāo)準(zhǔn)的樣本量相對(duì)較少，首先無法校正不同中心因選擇患者習(xí)慣、手術(shù)操作技術(shù)不同等帶來的選擇偏倚；受限于入組樣本量，無法使用多因素回歸分析危險(xiǎn)因素分析，故而本研究?jī)H能探索可能相關(guān)的因素，而不能得出與頸動(dòng)脈支架術(shù)后微栓塞明確相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2)由于我院患者來源多為非本地人員，患者后期的長(zhǎng)期隨訪(≥3個(gè)月)相對(duì)困難，未對(duì)入組患者進(jìn)行3個(gè)月、6個(gè)月、1年的頭顱核磁共振復(fù)查，無法監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈支架術(shù)后新發(fā)DWI高信號(hào)區(qū)域的后期演變的過程，仍然需要后期試驗(yàn)去驗(yàn)證。

綜上，頸動(dòng)脈支架置入術(shù)是頸動(dòng)脈狹窄血運(yùn)重建的一種重要方法，隨著神經(jīng)介入技術(shù)的不斷發(fā)展，成為了更多神經(jīng)介入醫(yī)生的選擇。微栓塞是頸動(dòng)脈支架置入術(shù)常見的術(shù)后改變之一，雖然不增加圍術(shù)期新發(fā)癥狀性卒中的概率，但與患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能下降相關(guān)[21-22]，需要引起高度重視。研究報(bào)道中既往半球卒中病史、高脂血癥、糖尿病、冠心病、高齡、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加都均為術(shù)后微栓塞的危險(xiǎn)因素。本研究中，受限于入組例數(shù)，單因素研究?jī)H發(fā)現(xiàn)BMI可能是CAS術(shù)后微栓塞的相關(guān)因素。

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