王雅婕，秦博宇，胡 毅

1南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071；2解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

我國(guó)每年肺癌新發(fā)病例約73萬(wàn)，死亡約61萬(wàn)，這兩項(xiàng)指標(biāo)占全部惡性腫瘤的17.1%和21.7%[1]，在男性惡性腫瘤致死率中排名第一，在女性中位列第二[2]。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)在肺癌中約占80%，很多病人確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期NSCLC預(yù)后差，現(xiàn)多推薦采用小分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑或多西他賽、培美曲塞治療，但對(duì)于耐藥后的選擇仍存在爭(zhēng)議[3-4]?？寡苌砂邢蛑委熓钱?dāng)前的研究熱點(diǎn)之一[5-6]，甲磺酸阿帕替尼片是一種新型口服小分子抗血管生成藥物，現(xiàn)已批準(zhǔn)用于治療二線以后的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌[7-8]，對(duì)晚期胃癌的治療效果顯著，近年來(lái)，已有一些研究報(bào)道晚期NSCLC患者在經(jīng)過(guò)化療失敗后接受阿帕替尼治療獲益。本研究收集解放軍總醫(yī)院晚期NSCLC患者共128例，分別使用阿帕替尼或多西他賽治療，按照不同治療方案分為觀察組(n=60，口服阿帕替尼治療)和對(duì)照組(n=68，使用多西他賽化療)。通過(guò)對(duì)兩種藥物臨床療效和安全性的觀察分析，探討阿帕替尼用于治療三線及以上晚期NSCLC患者的可能性，為臨床用藥提供參考。

資料和方法

1 一般資料 回顧解放軍總醫(yī)院2016年3月-2017年6月診治的晚期NSCLC患者共128例，其中三線及以上治療使用甲磺酸阿帕替尼者60例，使用多西他賽者68例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡18 ～80歲；2)病理組織學(xué)明確診斷為NSCLC；3)臨床分期為ⅢA、ⅢB或Ⅳ期；4)既往曾接受表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因檢測(cè)；5)東部腫瘤協(xié)作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分 0 ～ 2 分 ；6)經(jīng)過(guò)二線或以上治療，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；7)使用阿帕替尼或多西他賽前均進(jìn)行過(guò)基線評(píng)估，在后續(xù)治療時(shí)可通過(guò)影像學(xué)檢查進(jìn)行實(shí)體瘤測(cè)定評(píng)估；8)實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、生化指標(biāo)無(wú)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)既往有急性心源性疾病或合并慢性基礎(chǔ)性疾病，經(jīng)過(guò)評(píng)估可能對(duì)治療產(chǎn)生干擾；2)既往合并嚴(yán)重肝腎功能損害；3)終末期，無(wú)法耐受治療。該研究隨訪截至患者疾病進(jìn)展、死亡或2017年11月1日，128例患者的臨床資料完整，兩組患者的一般資料和臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2 治療方法 觀察組患者接受甲磺酸阿帕替尼(國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，艾坦，生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：250 mg，10片/板/盒)治療，初始劑量為每次500 mg，早餐后0.5 h口服，每天1次，每21 d為1個(gè)治療周期；對(duì)照組患者接受注射用多西他賽(國(guó)藥準(zhǔn)字H20031244、H20 041129、H20041128，生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，規(guī)格：4 ml：80 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字J20090493、J20 09106，生產(chǎn)廠家：Aventis Pharma Dagenham，規(guī)格：0.5 ml：20 mg、2.0 ml：80 mg)治療，初始劑量為75 mg/m2，靜脈滴注1 h，每21 d為一個(gè)治療周期，每周期使用1次。

表1 128例晚期NSCLC患者一般資料及臨床特征Tab. 1 General data and clinical features of 128 patients with advanced NSCLC (n, %)

3 療效及安全性評(píng)價(jià) 患者接受兩種藥物治療后每?jī)蓚€(gè)周期復(fù)查CT或MRI評(píng)價(jià)臨床療效，每周監(jiān)測(cè)血壓、血尿常規(guī)、血生化、血清腫瘤標(biāo)記物、心電圖等評(píng)價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生情況?；颊叱霈F(xiàn)病情進(jìn)展時(shí)停藥。按照臨床上WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)包括完全緩解(complete response，CR)、 部 分 緩 解 (partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。 客 觀 緩 解 率 (overall response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù) ×100%。中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progress-free survival，mPFS)為首次給藥至有客觀證據(jù)證實(shí)疾病進(jìn)展的時(shí)間。此外，根據(jù)生活質(zhì)量評(píng)分法評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量在治療前后的變化，評(píng)分提高10 ～ 20分為輕微改善，提高＞20分為顯著改善，評(píng)分降低或未提高為無(wú)改善。兩種藥物治療的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(common toxicity criteria，CTC)第3版，將抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分為Ⅰ ～ Ⅳ級(jí)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組近期療效比較 128例患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。觀察組阿帕替尼的DCR為61.7%(37/60)，mPFS為3.7個(gè)月，明顯高于多西他賽組的48.6%(33/68)和3.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；阿帕替尼組的ORR為20.0%(12/60)，高于對(duì)照組19.1%(13/68)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。就總體療效來(lái)看，阿帕替尼要優(yōu)于多西他賽。見(jiàn)表2。

2 兩組治療的生活質(zhì)量改善比較 觀察組和對(duì)照組輕微改善人數(shù)分別為32例、18例，顯著改善人數(shù)分別為13例、11例，生活質(zhì)量得到改善的患者總數(shù)分別為45例和29例。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036，P＜0.05)，表明阿帕替尼在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于多西他賽。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療效果比較Tab. 2 Comparison of therapeutic effect of two groups (n, %)

表3 兩組患者生活質(zhì)量改善比較Tab. 3 Improvement of life quality in two groups (n, %)

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較Tab. 4 Comparison of adverse reactions between the two groups (n, %)

3 兩組治療的安全性分析 阿帕替尼組的常見(jiàn)不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)高血壓、蛋白尿、骨髓抑制；多西他賽組的不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、皮膚及皮下組織異常。觀察組和對(duì)照組的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為18.3%(11/60)、29.4%(20/68)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)，阿帕替尼組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于多西他賽組(表4)。兩種藥物的不良反應(yīng)大多較輕，在積極對(duì)癥處理及藥物減量后大部分獲得緩解，共有28例患者通過(guò)降低藥物劑量來(lái)降低不良反應(yīng)，之后又以原劑量或下調(diào)一個(gè)單位劑量繼續(xù)接受治療。

討 論

肺癌的高發(fā)病率及死亡率使其成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)之一，鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇雙藥化療能夠緩解早期NSCLC的病情進(jìn)展，提高ORR、DCR，改善患者生存質(zhì)量。針對(duì)EGFR突變的患者使用小分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑亦可取得較好療效。但對(duì)一、二線治療失敗，疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者的治療目前尚存在爭(zhēng)議。多西他賽又稱(chēng)為多烯紫杉醇，可以促進(jìn)微管蛋白發(fā)生聚合及解聚，裝配成為更加穩(wěn)定的無(wú)功能微管蛋白束，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分裂的目的[9]，目前多用于晚期NSCLC的二線或以上的多藥聯(lián)合治療。甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研究的新型小分子靶向藥物，是一種細(xì)胞內(nèi)血管生長(zhǎng)因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)的抑制劑，對(duì)VEGFR-2親和性較好，可以高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)血管生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)VEGFR-2自動(dòng)磷酸化，從而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)腫瘤新生血管生成產(chǎn)生抑制[7]。腫瘤新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，阻斷其形成可達(dá)到抗腫瘤的目的，而VEGF/VEGFR-2這一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在VEGF/VEGFR家族中是與生理性及病理性新生血管內(nèi)皮形成過(guò)程關(guān)系最為密切的一條通路，阿帕替尼最主要的作用機(jī)制是阻斷VEGF/VEGFR-2通路，抑制VEGF受體酶，促進(jìn)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酶失活，直接阻礙VEGF生成，同時(shí)也抑制新生血管的生成，進(jìn)而起到抗腫瘤效果。

甲磺酸阿帕替尼現(xiàn)主要用于二線治療以后的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌，取得了不錯(cuò)的效果[10-13]，Li等[11]開(kāi)展的一項(xiàng)阿帕替尼治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼組的中位OS為6.5個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的4.7個(gè)月(P＜0.05)?，F(xiàn)已有多項(xiàng)針對(duì)其他實(shí)體瘤如乳腺癌[14-16]、食管癌[17]、卵巢癌[18]、肝癌[19-20]、膽管癌[21]、結(jié)腸癌[22]等的研究處于臨床前研究及臨床試驗(yàn)階段，且初步證明了阿帕替尼的效果。張力等[23]開(kāi)展的一項(xiàng)阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示阿帕替尼組的mPFS為4.7個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑組的1.9個(gè)月，阿帕替尼組的ORR、DCR分別為12.2%、68.9%，明顯優(yōu)于安慰劑組的0、24.4%。Song等[24]在一項(xiàng)阿帕替尼治療臨床觀察研究中納入42例二線及以上治療失敗的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示mPFS為4.2個(gè)月，中位OS為6.0個(gè)月，ORR、DCR分別為9.5%、61.9%。本研究通過(guò)對(duì)128例接受阿帕替尼或多西他賽治療的晚期NSCLC患者的臨床資料進(jìn)行對(duì)比分析，以評(píng)價(jià)和觀察兩種藥物用于治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性，研究結(jié)果顯示觀察組(口服阿帕替尼)的mPFS為3.7個(gè)月、DCR為61.7%，明顯高于對(duì)照組(多西他賽化療)的3.0個(gè)月、58.9%；多西他賽組的ORR雖高于阿帕替尼組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿帕替尼在改善患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于多西他賽。以上表明阿帕替尼治療晚期NSCLC的臨床療效更為顯著并可改善患者生活質(zhì)量。

在安全性上，因作用機(jī)制的不同，兩組藥物的不良反應(yīng)各有偏重，阿帕替尼組的常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、手足綜合征，多西他賽則主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、皮膚及皮下組織異常。兩種藥物的不良反應(yīng)大多為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，給予積極對(duì)癥處理、藥物減量后大多患者可耐受。在Ⅲ～Ⅳ級(jí)重度不良反應(yīng)的發(fā)生率上，阿帕替尼要明顯低于多西他賽。可見(jiàn)在安全性上，阿帕替尼的優(yōu)勢(shì)比較明顯。本研究納入的病例均為經(jīng)過(guò)多線治療的晚期NSCLC患者，年齡偏大、身體狀況較差，對(duì)于藥物不良反應(yīng)的耐受性降低，而阿帕替尼與多西他賽均具有劑量依賴(lài)性毒性，共有28例患者通過(guò)減少藥物使用劑量來(lái)降低不良反應(yīng)。在臨床治療時(shí)，可通過(guò)預(yù)防性、輔助性用藥提前干預(yù)可預(yù)期的不良反應(yīng)，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率，增強(qiáng)患者對(duì)藥物的耐受性和持續(xù)治療的依從性，提高患者的生活質(zhì)量。目前血管靶向抑制劑與放化療聯(lián)合使用也是一種新的思路[25]，這方面還需要更多探索。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼可用于三線及以上晚期NSCLC患者的治療，其臨床療效優(yōu)于多西他賽，且安全性較高，患者生活質(zhì)量有獲益，可作為臨床治療的選擇。

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