吳 剛，王 奮，林少民，張 帥，黃小鵬，黃薇園

1.海南省人民醫(yī)院放療科，海南 ?？?570311；

2.海南省人民醫(yī)院放射科，海南 海口 570311

鼻咽癌起源于鼻咽腔黏膜的鱗狀上皮，由于病灶發(fā)生位置較深且起病隱匿，早期臨床癥狀多不明顯且容易被忽略，因此大部分首次就診的鼻咽癌患者已是中晚期。鼻咽癌的病理類型主要為未分化型非角化性癌，腫瘤惡性程度高，倍增時間短，易發(fā)生遠處轉移。鼻咽癌預后除了跟腫瘤分期、治療方案相關外，還主要取決于腫瘤的生物學特性，其中放療敏感性是決定預后的重要因素。多數(shù)鼻咽癌患者放療敏感性相對較高，以放療為主的綜合治療后，很多患者可以達到完全緩解（complete remission，CR），預后相對較好。然而部分鼻咽癌患者，病理類型雖然相同，但是對放療反應靈敏度較低，放療后表現(xiàn)為部分緩解（partial remission，PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），甚至疾病進展（progressive disease，PD）。對于未達到CR的患者，根據(jù)放射生物學原理，腫瘤細胞雖然未完全死亡，但是放療基本上已使腫瘤細胞失去增殖能力，故臨床上處理是觀察至少3個月，等待腫瘤細胞凋亡。若仍未達到CR，則再選擇進一步局部治療，如后裝放療或手術治療。數(shù)月帶瘤生存可能會增加遠處轉移率及腫瘤負荷，因此可能會使未控患者錯失最佳治療時機，甚至導致治療失敗。如何在治療中，早期發(fā)現(xiàn)放射治療敏感性低的患者，早期干預，是臨床工作中的重點和難點。放療近期療效在一定程度上可以反映腫瘤放射敏感性。所以，預測近期療效有利于及時有效地調整治療方案，改善患者預后。

磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是非侵入性新型功能成像技術，是擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術的延伸和發(fā)展，通過探測水分子在組織中的擴散運動來反映腫瘤組織的超微結構特性，并通過多種參數(shù)測量間接反映微血管循環(huán)、細胞膜完整性及細胞密度，并可以在形態(tài)學改變之前發(fā)現(xiàn)腫瘤組織細微變化。本研究運用MRI-DKI技術的相關參數(shù)前瞻性分析該技術在預測鼻咽癌放療近期療效中的作用。

1 資料和方法

1.1 入組標準

① 年齡大于18歲；② 有明確的病理診斷；③ KPS評分＞80；④ 治療前全身評估無遠處轉移；⑤ MRI檢查前未接受任何抗腫瘤治療。

1.2 排除標準

① MRI檢查禁忌證；② 過去5年診斷出惡性腫瘤；③ 未完成放療計劃；④ 遠處轉移；⑤ 頭頸部接受過放療。

1.3 患者資料

2014年11月—2017年8月共有60例在海南省人民醫(yī)院就診的鼻咽癌患者入組。2例患者因拒絕放療出組，1例患者因個人原因要求出組。最終有57例患者納入研究?；颊叩囊话阗Y料及疾病分期見表1。TNM分期參照美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版分期標準［1］。放療前分期檢查包括：鼻咽部和頸部的磁共振掃描，胸部CT掃描，腹部彩超及全身骨顯像檢查。

表1 患者基本信息Tab.1 Patient characteristics

1.4 方法

1.4.1 治療與評估

所有患者均接受適形調強放射治療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT），鼻咽病灶放療總劑量68.2～72.6 Gy/31～33次/43～54 d。放療結束3個月后在海南省人民醫(yī)院復查鼻咽MRI。根據(jù)RECIST 1.1標準評估療效，CR：鼻咽部無局部腫塊及黏膜增厚。難以通過影像學界定的患者，可借助鼻咽活檢以確認是否有腫瘤殘留。根據(jù)腫瘤消退情況將患者分為治療反應組（response group，RG）及治療抵抗組（no-response group，NRG）。

1.4.2 MRI掃描方法

掃描采用3.0 T MRI掃描儀（MAGNETOM Skyra，購自德國Siemens公司），線圈采用8通道頭頸聯(lián)合線圈，仰臥位。訓練患者在掃描期間盡量避免運動、吞咽及說話。MRI掃描序列包括：橫斷位質子加權成像（proton density weighted imaging，PDWI）和DKI。PDWI采用短時反轉恢復序列，DKI采用30個方向的脂肪抑制單鏈自旋回波序列。DKI參數(shù)包括部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散系數(shù)（mean diffusion coefficient，Dmean）、平均峰度系數(shù)（mean kurtosis coefficient，Kmean）、平均峰度張量（mean kurtosis tensor，Mkt）、峰度部分各向異性（kurtosis fractional anisotropy，KFA）、橫向擴散系數(shù)（radius diffusion coefficient，Drad）、軸向擴散系數(shù)（axis diffusion coefficient，Dax）、橫向峰度系數(shù)（radius kurtosis coefficient，Krad）及軸向峰度系數(shù)（axis kurtosis coefficient，Kax）。

1.4.3 DKI后處理及數(shù)據(jù)測量

DKI原始圖像經(jīng)后處理軟件DKE version 2.6處理得到各參數(shù)偽彩圖［2］?；诟信d趣區(qū)（region of interest，ROI）的參數(shù)測量使用MRIcro version 1.40軟件。閱片分別由兩名高年資放射科診斷醫(yī)師單獨完成，閱片者對病理結果和治療后分組采取盲法。ROI選取在腫瘤最大截面上手動勾畫，橫斷位PDWI圖像作為解剖參考。從Kmean繪制的ROI拷貝到各個參數(shù)偽彩圖，保證測量ROI的一致性。在橫斷位PDWI圖像上測量腫瘤的最大徑。所有參數(shù)值采用兩位閱片者的平均值。

1.5 統(tǒng)計學處理

用SPSS 22.0 mac版統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，閱片分別由兩名放射科診斷醫(yī)師單獨完成，并計算組間同類相關系數(shù)。連續(xù)變量組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。年齡（＜45歲 vs ≥45歲）和T分期（T1-2vs T3-4）組間采用χ2檢驗。各個DKI參數(shù)預測鼻咽癌放療反應采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析并計算曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度和特異度。通過計算Youden指數(shù)（Youden指數(shù)=靈敏度+特異度-1）得到臨界值。二分類Logistic回歸分析各參數(shù)是否是鼻咽癌放療反應的獨立預測因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 腫瘤最大徑及各個DKI參數(shù)在RG與NRG間的比較

放療結束后3個月復查MRI，RG共有48例（84.2%）患者，無可見病灶，按RECIST 1.1版本評估為CR組。NRG共有9例（15.8%）患者，主要包括PR、SD及PD。DKI參數(shù)的組間同類相關系數(shù)為0.78。

治療前測量腫瘤最大徑，N R G比R G大，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.057）。年齡（χ2=9.281，P=0.002）及T分期在兩組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.947，P=0.047）。在9個DKI參數(shù)中，治療前RG的Dax、Dmean和Drad明顯大于NRG（P=0.020、0.030和0.030）。治療前RG的FA、Kax、KFA、Kmean、Krad和Mkt明顯低于NRG（P=0.030、0.020、0.010、0.000、0.000和0.000，表2）。

表2 DKI掃描結果Tab.2 DKI Parameters（±s）

表2 DKI掃描結果Tab.2 DKI Parameters（±s）

Parameter RG NRG P value Maximum diameter of tumor D/cm 2.97±1.10 3.25±0.51 0.057 Dax/×10-3 m2/s 2.01±0.50 1.52±0.28 0.020 Dmean/×10-3 m2/s 1.76±0.47 1.31±0.23 0.030 Drad/×10-3 m2/s 1.64±0.47 1.20±0.21 0.030 FA 0.15±0.03 0.17±0.15 0.030 Kax 0.55±0.17 0.79±0.24 0.020 KFA 0.24±0.76 0.32±0.04 0.010 Kmean 0.55±0.15 0.79±0.12 0.000 Krad 0.53±0.14 0.76±0.10 0.000 Mkt 0.57±0.15 0.83±0.12 0.000

2.2 選取差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)做ROC曲線

選取KFA、Kmean、Krad和Mkt做ROC曲線分析，各參數(shù)預測鼻咽癌放療反應的情況見表3。Krad在預測放療反應方面較其他參數(shù)更好（圖1）。

2.3 二分類Logistic回歸分析的結果

二分類Logistic回歸分析，以腫瘤殘留與否為因變量，結果顯示，除性別外，年齡、T分期和DKI的各個參數(shù)均是鼻咽癌放療反應的獨立預測因素。T分期晚會增加腫瘤殘留的風險，KFA、Kmean、Krad和Mkt降低會減少腫瘤殘留的風險。

表3 峰度參數(shù)預測放療敏感性的比較Tab.3 Comparison of kurtosis parameters to predict radiotherapy response

圖1 ROC曲線Fig.1 ROC Curve

3 討 論

MRI功能成像越來越多地應用于臨床實踐當中。擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）首先假設體內(nèi)的水分子符合高斯（即正態(tài)）分布［3］。彌散受限時DWI信號增強，表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）信號減弱。

用治療前ADC值是否可以預測鼻咽癌放療敏感性存在一定爭議［4-5］。多項研究發(fā)現(xiàn)，放療前鼻咽癌病灶的ADC值與治療效果之間存在明顯的相關性［5-6］，然而另外一些研究得到了陰性的結果［7］。Zhang等［6］的研究表明，治療前的ADC值是腫瘤局控率和無病生存期的獨立預測因素。治療前ADC值預測局部治療失敗的靈敏度為65.2%，特異度為69.5%，比本研究報道的相關數(shù)據(jù)低。此外，Chen等［7］將Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌按新輔助化療療效分組，治療前的ADC值在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。

然而，在人體內(nèi)，由于細胞間隔的存在，水分子的彌散運動比高斯分布要復雜得多［8］。此外，MRI功能成像在顱底區(qū)腫瘤的臨床工作中并未得到廣泛應用，受到諸多限制：頭頸部解剖結構復雜，受副鼻竇氣體、骨等交界面影響，局部磁場極不均勻，易產(chǎn)生磁敏感偽影，吞咽、呼吸及大血管搏動等自主生理活動也常會導致顯著的運動偽影［9］。DTI技術是在DWI基礎上發(fā)展起來的成像技術，可以在三維空間內(nèi)分析組織內(nèi)水分子的彌散特性，通過各向同性Dmean和FA來反映［10］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，非高斯運動模型DTI和DKI參數(shù)可以更好地預測頭頸部腫瘤局部療效［11］。但是尚未見利用DKI參數(shù)預測鼻咽癌患者放療近期療效的研究報道。

為分析生物組織中復雜的非高斯擴散運動行為并獲得組織的特性信息，研究者設計了不同的擴散模型來分析［12-13］。DKI技術是DTI技術的延伸，用于探查水分子的非高斯擴散特性，可以提供比DWI（高斯擴散模型）更準確的生理學信息。DKI模型可以同時獲得組織的特性和擴散數(shù)據(jù)，可以提供更多的微觀結構信息。DKI比單指數(shù)和雙指數(shù)模型具有更好的可靠性和可重復性［12］。然而，DKI參數(shù)與局控率之間的關系十分復雜［11,14］。我們通過多個b值詳細分析非線性擬合模型后推測，DKI值有反映組織復雜微觀結構的潛力（如腫瘤細胞密度、腫瘤組織的基質體積和復雜的膜結構）。因此，DKI參數(shù)可以在微觀結構水平反應腫瘤組織的改變，從而使早期預測治療效果成為可能。Yuan等［15］使用了和本研究相同的b值（0、500、1 000和1 500 s/mm2）進行研究，結果顯示，非高斯擴散模型包括DKI與單指數(shù)模型相比，區(qū)分鼻咽癌病灶與周圍組織能力更強。本研究發(fā)現(xiàn)，RG的鼻咽癌患者Dmean、Drad和Dax值較高，F(xiàn)A、Kax、Kmean和Krad值較低，說明DKI掃描具有預測鼻咽癌放療近期療效的價值。

二分類Logistic回歸分析表明，年齡、T分期和DKI參數(shù)是鼻咽癌近期療效的獨立預測因素。χ2檢驗顯示，年齡和T分期間差異有統(tǒng)計學意義。年齡小、T分期晚的患者，腫瘤惡性程度較高，此外T分期晚的患者，治療劑量較高，放療范圍較大，所以治療耐受性差，這與很多實體腫瘤類似。在DKI的諸多參數(shù)預測放療反應方面，峰度參數(shù)比擴散參數(shù)更好，這些結果與既往研究相似［2,16］。峰度參數(shù)反映了組織的擴散峰度，代表了微觀組織結構的復雜性［17］。因此，峰度參數(shù)可能會對病理變化更敏感。雖然鼻咽癌中肉眼可見的壞死或囊性變十分少見，但不同的患者，具有不同程度的腫瘤微壞死灶和組織異質性［18］。這種組織異質性多由乏氧引起，放療敏感性差。因此，峰度參數(shù)預測放療反應比擴散參數(shù)更好。

到目前為止，還沒有用峰度參數(shù)來預測治療效果的研究。Quentin等［2］的研究發(fā)現(xiàn)，Kmean和Kax可以鑒別前列腺癌和炎性反應，Krad卻不可以。但是在本研究中，所有峰度參數(shù)值在RG和NRG間差異均有統(tǒng)計學意義，并且Krad是最敏感的鑒別放療反應的參數(shù)。分析原因如下：在軸位（即橫斷位）上，鼻咽黏膜向前為鼻咽腔，向后為頭長肌及顱底斜坡，有筋膜、骨膜及骨皮質等阻隔，浸潤過程較復雜。鼻咽黏膜在人體解剖學形態(tài)上接近縱向分布，而鼻咽癌的腫瘤細胞趨向于沿黏膜浸潤播散。而Krad反映的是縱向峰度參數(shù)，因此更能反應腫瘤的播散行為。當鼻咽癌的腫瘤細胞向周圍組織播散時，T分期晚的異質性更明顯。FA和KFA在RG和NRG間差異顯著，因此，F(xiàn)A和KFA可能在一定程度上可以反映腫瘤組織的異質性。Li等［19］的研究表明，F(xiàn)A和ADC值可以發(fā)現(xiàn)早期鼻咽癌患者三叉神經(jīng)受侵情況。Mkt和KFA無需彌散張量信息即可反應峰度張量的各向異性［20-21］。這些參數(shù)為腦深部結構提供了更多的生物學信息，特別是在復雜的組織結構中評估擴散信息有特殊優(yōu)勢［22］。在本研究中，Mkt和KFA在兩組間差異有統(tǒng)計學意義。在以后的研究中，需進一步探討這些參數(shù)在頭頸部腫瘤診斷及治療中的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，NRG的擴散參數(shù)比RG低，與既往一些頭頸部腫瘤ADC的研究結果相反［23］，但是也有1篇ADC的研究［24］及1篇關于鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的DKI研究［11］與本研究結果相似。分析原因如下：① 擴散參數(shù)會受峰度參數(shù)影響，且呈負相關；② 由于壞死及乏氧的原因，擴散系數(shù)可能比ADC值更能反映異質性［25］，但是本研究設計并未加入乏氧的監(jiān)測；③ 擴散系數(shù)可能與T分期有關。T分期越高，擴散系數(shù)值越低。T分期晚和擴散系數(shù)值低，均表現(xiàn)為放療敏感性差［24］。我們會在下一步的研究中，結合病理學檢查進行探討。

本研究有兩個方面的不足：① 放療效果依據(jù)治療結束3個月以后的復查來界定。因此，DKI參數(shù)與長期放療療效如生存期、復發(fā)及轉移的關系，未能納入研究。我們選擇3個月這個時間點來判斷局控率參照了Hong等［26］的研究。本研究項目還在進行中，無病生存期、總生存期、局控率、復發(fā)率及轉移率等相關數(shù)據(jù)均在進一步的隨訪當中。② 本研究樣本量有限，且為單中心研究。因此，亟待多中心臨床試驗及大樣本病例總結來進一步驗證本研究的結果。

［1］ ZONG J, LIN S, LIN J, et al. Impact of intensity-modulated radiotherapy on nasopharyngeal carcinoma: validation of the 7thedition AJCC staging system［J］. Oral Oncol, 2015, 51(3):254-259.

［2］ QUENTIN M, PENTANG G, SCHIMM?LLER L, et al.Feasibility of diffusional kurtosis tensor imaging in prostate MRI for the assessment of prostate cancer: preliminary results［J］.Magn Reson Imaging, 2014, 32(7): 880-885.

［3］ KING A D, CHOW K K, YU K H, et al. Head and neck squamous cell carcinoma: diagnostic performance of diffusionweighted MR imaging for the prediction of treatment response［J］. Radiology, 2013, 266(2): 531-538.

［4］ WONG K H, PANEK R, BHIDE S A, et al. The emerging potential of magnetic resonance imaging in personalizing radiotherapy for head and neck cancer: an oncologist’s perspective［J］. Br J Radiol, 2017, 90(1071): 20160768.

［5］ LOMBARDI M, CASCONE T, GUENZI E, et al. Predictive value of pre-treatment apparent diffusion coefficient (ADC)in radio-chemiotherapy treated head and neck squamous cell carcinoma［J］. Radiol Med, 2017, 122(5): 345-352.

［6］ ZHANG Y, LIU X, ZHANG Y, et al. Prognostic value of the primary lesion apparent diffusion coefficient (ADC) in nasopharyngeal carcinoma: a retrospective study of 541 cases［J］. Sci Rep, 2015, 5(1): 12242.

［7］ CHEN Y, LIU X, ZHENG D, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for early response assessment of chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma［J］. Magn Reson Imaging, 2014, 32(6): 630-637.

［8］ ROSENKRANTZ A B, SIGMUND E E, WINNICK A, et al. Assessment of hepatocellular carcinoma using apparent diffusion coefficient and diffusion kurtosis indices: preliminary experience in fresh liver explants［J］. Magn Reson Imaging,2012, 30(10): 1534-1540.

［9］ LEE S K, KIM J, KIM H D, et al. Initial experiences with proton MR spectroscopy in treatment monitoring of mitochondrial encephalopathy［J］. Yonsei Med J, 2010, 51(5): 672-675.

［10］ 劉 侃, 歐陽漢, 周純武, 等. 3.0 T磁共振擴散加權成像在鼻咽癌中的初步應用［J］. 中國醫(yī)學科學院學報, 2010, 32(2):200-204.

［11］ FUJIMA N, YOSHIDA D, SAKASHITA T, et al. Prediction of the treatment outcome using intravoxel incoherent motion and diffusional kurtosis imaging in nasal or sinonasal squamous cell carcinoma patients［J］. Eur Radiol, 2017, 27(3): 956-965.

［12］ JANSEN J F, STAMBUK H E, KOUTCHER J A, et al. Nongaussian analysis of diffusion-weighted MR imaging in head and neck squamous cell carcinoma: a feasibility study［J］. AJNR Am J Neuroradiol, 2010, 31(4): 741-748.

［13］ SAKAMOTO J, IMAIZUMI A, SASAKI Y, et al. Comparison of accuracy of intravoxel incoherent motion and apparent diffusion coefficient techniques for predicting malignancy of head and neck tumors using half-Fourier single-shot turbo spin-echo diffusion-weighted imaging［J］. Magn Reson Imaging, 2014,32(7): 860-866.

［14］ SUN K, CHEN X, CHAI W, et al. Breast cancer: diffusion kurtosis MR imaging-diagnostic accuracy and correlation with clinical-pathologic factors［J］. Radiology, 2015, 277(1): 46-55.

［15］ YUAN J, YEUNG D K, MOK G S, et al. Non-gaussian analysis of diffusion weighted imaging in head and neck at 3T: a pilot study in patients with nasopharyngeal carcinoma［J］. PLoS One, 2014, 9(1): e87024.

［16］ SUO S, CHEN X, WU L, et al. Non-Gaussian water diffusion kurtosis imaging of prostate cancer［J］. Magn Reson Imaging,2014, 32(5): 421-427.

［17］ JENSEN J H, HELPERN J A, RAMANI A, et al. Diffusional kurtosis imaging: the quantification of non- gaussian water diffusion by means of magnetic resonance imaging［J］. Magn Reson Med, 2005, 53(6): 1432-1440.

［18］ ZHANG W, ZHANG Y, KE S, et al. Multi-modality imaging to determine the cellular heterogeneity of nasopharyngeal carcinoma components［J］. Oncotarget, 2014, 5(8): 2221-2229.

［19］ LI T, SHENG L, CHUNYAN C, et al. The significance of diffusion tensor magnetic resonance imaging for patients with nasopharyngeal carcinoma and trigeminal nerve invasion［J］.Medicine (Baltimore), 2017, 96(6): e6072.

［20］ HANSEN B, SHEMESH N, JESPERSEN S N. Fast imaging of mean, axial and radial diffusion kurtosis［J］. Neuroimage,2016, 142: 381-393.

［21］ GLENN G R, HELPERN J A, TABESH A, et al. Quantitative assessment of diffusional kurtosis anisotropy［J］. NMR Biomed, 2015, 28(4): 448-459.

［22］ VAN CAUTER S, VERAART J, SIJBERS J, et al . Gliomas:diffusion kurtosis MR imaging in grading［J］. Radiology,2012, 263(2): 492-501.

［23］ ZHANG G Y, WANG Y J, LIU J P, et al. Pretreatment diffusion-weighted MRI can predict the response to neoadjuvant chemotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma［J］.Biomed Res Int, 2015, 2015(3): 307943.

［24］ 李 偉, 湯日杰, 盧斌貴, 等. 鼻咽癌MR表觀擴散系數(shù)預測近期放療敏感性的相關分析［J］. 中國CT和MRI雜志,2016, 14(9): 5-8.

［25］ JANSEN J F, SCH?DER H, LEE N Y, et al. Noninvasive assessment of tumor microenvironment using dynamic contrast enhanced MRI and18F-fluoromisonidazole PET imaging in neck nodal metastases［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,77(5): 1403-1410.

［26］ HONG J, YAO Y, ZHANG Y, et al. Value of magnetic resonance diffusion-weighted imaging for the prediction of radiosensitivity in nasopharyngeal carcinoma［J］. Otolaryngol Head Neck Surg, 2013, 149(5): 707-713.