代曉琦 李仁忠 阮云洲 蘇偉 王忠東 王黎霞

耐藥結(jié)核病是指對一種或者多種抗結(jié)核藥物存在耐藥性的結(jié)核病，至少對利福平和異煙肼同時(shí)存在耐藥的結(jié)核病為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)。我國因?yàn)镸DR-TB患者絕對數(shù)大，居世界第二位，而被歸類為MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家。2016年全球新發(fā)利福平耐藥結(jié)核病患者(rifampin-resistant tuberculosis，RR-TB)10萬例，其中45%的患者分布在印度、中國和俄羅斯，約25萬例患者死于MDR/RR-TB[1]。耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB的出現(xiàn)，在許多國家已成為重大的公共衛(wèi)生問題[2]。2013年WHO提出將RR-TB與MDR-TB患者統(tǒng)一登記管理，使用MDR-TB治療方案進(jìn)行治療[3]。

為了探索建立與社會基本醫(yī)療保險(xiǎn)(簡稱“醫(yī)?！?相結(jié)合的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和疾病預(yù)防控制(簡稱“防控”)系統(tǒng)相合作的耐多藥肺結(jié)核患者的防控新模式，提高患者的發(fā)現(xiàn)率和治愈率，我國從2011年開始開展了中國衛(wèi)生部-蓋茨基金會結(jié)核病防治合作項(xiàng)目——醫(yī)院與疾控系統(tǒng)合作管理耐多藥肺結(jié)核試點(diǎn)研究項(xiàng)目(簡稱“醫(yī)防合作子項(xiàng)目”)。2016年依托“醫(yī)防合作子項(xiàng)目”研究現(xiàn)場，在進(jìn)行“MDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素的調(diào)查分析”的過程中發(fā)現(xiàn)，在RR-TB患者中有一類患者對利福平單耐(rifampicin mono-resistant tuberculosis，RMR-TB)/多耐藥(rifampicin poly-drug resistant tuberculosis，RPR-TB)[4]，對異煙肼敏感，但這類肺結(jié)核患者的治療方案中卻有部分患者并未加用異煙肼。由于異煙肼是抗結(jié)核藥物中抗菌活性最強(qiáng)的藥物[5]，對于此類肺結(jié)核患者在使用MDR-TB治療方案的同時(shí)加用異煙肼是否會提高治療成功率，相關(guān)研究及報(bào)道還較少。因此，本次研究依托于“醫(yī)防合作子項(xiàng)目”，探討異煙肼對利福平單耐/多耐藥肺結(jié)核患者治療效果的影響，為能夠有效地防控和治療耐藥結(jié)核病提供參考依據(jù)。

對象和方法

1.患者納入：收集2011年1月1日至2011年12月31日“醫(yī)防合作子項(xiàng)目”4個研究地區(qū)[內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市(華北)、河南省開封市(華中)、江蘇省連云港市(華東)和重慶市永川區(qū)(華西)]確診的利福平單耐/多耐藥的50例肺結(jié)核患者資料。50例患者中，治愈21例(42.00%)、完成治療1例(2.00%)、失敗12例(24.00%，1例無法使用有效治療方案)、死亡3例(6.00%)、丟失12例(24.00%)、未評估1例(2.00%)。

2.患者分組：50例利福平單耐/多耐藥肺結(jié)核患者中，剔除14例丟失、未評估、無法使用有效治療方案的患者，對其余36例患者的臨床資料進(jìn)行分析。其中11例(30.56%)患者在接受治療后3～4個月時(shí)加用了異煙肼(治療方案：3～6Am-Lfx-H-PZA-EMB/9～12 Lfx-H-PZA-EMB；簡稱“異煙肼組”)，25例(69.44%)未加用異煙肼(治療方案：6 PZA-Am (Cm)-Lfx(Mfx)-PAS(EMB)-Pto/18 PZA-Lfx(Mfx)-PAS(EMB)-Pto;簡稱“標(biāo)準(zhǔn)組”)。兩組患者的基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具體見表1。

3.兩組患者的耐藥情況：傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果顯示，納入分析的36例肺結(jié)核患者中有8種耐藥譜，異煙肼組的患者中有6種耐藥譜系，標(biāo)準(zhǔn)組的患者中有8種耐藥譜系。異煙肼組耐藥率較高的分別為耐R(36.36%)、耐R+S+Ofx(18.18%)和耐R+EMB+S+Ofx(18.18%)，無耐R+Ofx及耐R+S+Km者；標(biāo)準(zhǔn)組耐藥率較高的分別為耐R(48.00%)、耐R+S(12.00%)、耐R+EMB(12.00%)。具體見表2。

表1 研究對象基本信息在兩組患者中的分布情況

注a：采用Fisher精確概率法檢驗(yàn)

表2 不同耐藥譜在兩組患者中的分布情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“耐藥率(%)”

4.調(diào)查設(shè)計(jì)及問卷調(diào)查：在對“醫(yī)防合作子項(xiàng)目”治療的所有患者進(jìn)行“MDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素”的調(diào)查分析時(shí)，通過咨詢結(jié)核病防控領(lǐng)域、統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜液皖A(yù)調(diào)查，設(shè)計(jì)完成了《利福平耐藥肺結(jié)核患者治療情況調(diào)查表》，調(diào)查表內(nèi)容包括患者基本信息、既往史、治療情況和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況等，并使用該問卷收集患者隊(duì)列數(shù)據(jù)。選擇有結(jié)核病控制和臨床經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員作為現(xiàn)場調(diào)查人員，在調(diào)查前統(tǒng)一進(jìn)行培訓(xùn)；調(diào)查過程中，及時(shí)核查漏缺項(xiàng)，并就患者治療期間治療情況與醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息系統(tǒng)中的記錄進(jìn)行核對。問卷核對后，采用雙錄入的方式錄入EpiData 3.1數(shù)據(jù)庫，并抽取10%問卷進(jìn)行復(fù)核。問卷有效率為100%，本研究中的利福平單耐/多耐藥的所有患者數(shù)據(jù)均來源于此問卷調(diào)查。

5. 利福平耐藥的診斷：應(yīng)用基因芯片和傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)對在疾病預(yù)防控制中心(簡稱“疾控中心”)和醫(yī)院診斷為涂片陽性的肺結(jié)核患者進(jìn)行一線、二線抗結(jié)核藥物的耐藥性檢測。

6.患者的治療方案：若患者基因芯片快速診斷結(jié)果為利福平耐藥，則在傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告之前，可以對耐多藥肺結(jié)核疑似患者采用由國產(chǎn)抗結(jié)核藥物組成的WHO推薦使用的MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[6 PZA-Am (Cm)-Lfx(Mfx)-PAS(EMB)-Pto/18 PZA-Lfx(Mfx)-PAS(EMB)-Pto]進(jìn)行治療，待傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告后再進(jìn)行治療方案的調(diào)整；但若兩者結(jié)果不一致，則需經(jīng)國家參比實(shí)驗(yàn)室復(fù)核后再行調(diào)整，如果證實(shí)為耐利福平肺結(jié)核患者，則改為加用異煙肼的治療方案(3～6Am-Lfx-H-PZA-EMB/9～12 Lfx-H-PZA-EMB)[2]，如果治療3個月(注射期)痰菌陰轉(zhuǎn)(連續(xù)2次痰涂片和培養(yǎng)陰性，間隔至少30 d)則繼續(xù)9個月的非注射期治療；否則，需再次做痰培養(yǎng)、菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)，同時(shí)繼續(xù)注射期治療直至滿6個月，若此次藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示異煙肼耐藥者，則再按MDR-TB方案處理；若為異煙肼敏感者，則仍按加用異煙肼的方案治療直至滿12個月。但由于傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告和國家參比實(shí)驗(yàn)室復(fù)核的時(shí)間較長，很多利福平單耐/多耐藥肺結(jié)核患者并未加用異煙肼治療，故本調(diào)查中此類患者的治療方案出現(xiàn)了加用異煙肼和未加用兩種現(xiàn)象。國產(chǎn)抗結(jié)核藥物的種類和劑量[6]詳見表3。

表3 研究對象所用國產(chǎn)抗結(jié)核藥物的種類和劑量

7.治療轉(zhuǎn)歸：截至2014年10月底，納入項(xiàng)目的患者全部完成治療療程。治療結(jié)果包括：治愈、完成治療、失敗、 死亡、丟失和未評估；治療結(jié)果定義見WHO發(fā)布的《結(jié)核病定義和報(bào)告框架(2013修訂版)》[7]。治愈和完成治療的患者視為治療成功。

8.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：建立EpiData數(shù)據(jù)庫，使用SAS 9.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；厩闆r采用描述性分析，計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確概率檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

結(jié) 果

1. 兩組患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況：異煙肼組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[54.55%(6/11)]低于標(biāo)準(zhǔn)組[60.00%(15/25)]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率檢驗(yàn)，P=1.000)，詳見表4。

表4 藥物不良反應(yīng)類型在兩組患者中的分布情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“發(fā)生率(%)”

2.治療結(jié)果：36例患者中，治療成功患者22例(61.11%)，其中治愈21例(58.33%)、完成治療1例(2.78%)；失敗11例(30.56%)、死亡3例(8.33%)。異煙肼組與標(biāo)準(zhǔn)組患者的治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)，異煙肼組患者治療成功的比率(90.91%)較高，見表5。

討 論

在2016年之前的全球結(jié)核病報(bào)告中，耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)的估算多關(guān)注于MDR-TB。2016年開始，WHO指出RR-TB患者(包括了所有對利福平耐藥的情況，即單耐藥、耐多藥、多耐藥以及廣泛耐藥)[7]，無論是否耐其他抗結(jié)核藥物，都需要使用MDR-TB治療方案[1, 7]；加之WHO曾報(bào)道80%以上的RR-TB患者也同時(shí)對異煙肼耐藥，說明大多數(shù)的RR-TB患者為MDR-TB患者[8]；同時(shí)我國耐藥基線調(diào)查報(bào)告也顯示，86%的RR-TB患者為MDR-TB[9]；因此，MDR-TB患者和RR-TB關(guān)系緊密。根據(jù)2014年WHO伙伴手冊的相關(guān)內(nèi)容[10]，利福平耐藥與異煙肼耐藥呈明顯相關(guān)性，在快速診斷技術(shù)確定利福平耐藥后，可及時(shí)予以MDR-TB治療方案。但由于異煙肼是在抗代謝研究中發(fā)現(xiàn)的一種結(jié)構(gòu)簡單的藥物，具有對結(jié)核分枝桿菌高特異性的抗菌活性，是抗結(jié)核藥物中抗菌活性最強(qiáng)的藥物[5]，如果未能明確是否對異煙肼耐藥而直接舍棄使用，很可能會影響患者的治療效果；另外，對于利福平單耐/多耐藥肺結(jié)核患者在加用異煙肼后是否會提高治療成功率，相關(guān)研究及報(bào)道還較少。因此本研究針對此問題進(jìn)行研究分析。

表5 兩組患者治療結(jié)果比較

注a:Fisher精確概率法檢驗(yàn)；治療成功=治愈+完成治療

研究中使用基因芯片檢測發(fā)現(xiàn)的耐利福平肺結(jié)核患者在傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來之前，首先作為耐多藥肺結(jié)核患者采用MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，在確診為耐利福平肺結(jié)核患者后根據(jù)情況改用12～18個月的單耐利福平抗結(jié)核治療方案[2]；本次研究中，異煙肼組和標(biāo)準(zhǔn)組的患者基本信息、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組患者具有可比性，且治療過程中，是否加用異煙肼并不會增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，研究數(shù)據(jù)顯示，在患者診斷為利福平單耐/多耐藥肺結(jié)核時(shí)，改用含有異煙肼的相應(yīng)治療方案后，這部分患者的治療成功率(90.91%)明顯高于繼續(xù)使用MDR-TB治療方案的患者(48.00%)，失敗率(0.00%)明顯低于未加用組(44.00%)，提示加用異煙肼能夠明顯改善此類患者的治療效果，建議在不能確定患者是否對異煙肼耐藥的情況下，可以考慮加用異煙肼，或在患者確診利福平單耐/多耐藥時(shí)及時(shí)加用異煙肼進(jìn)行治療，以確保治療效果。

有研究顯示，加大異煙肼的使用劑量，可以使患者單位體積內(nèi)抗結(jié)核藥物的血藥濃度增加，殺菌和抑菌的效果也能隨之提升，改善治療效果[11]；針對復(fù)治患者，由于之前已經(jīng)接受過包括異煙肼的治療方案而未能成功，可能也與劑量不夠有關(guān)，提高藥物劑量是改善治療效果的一個研究方向[12-13]；也有研究指出，因?yàn)楫悷熾履退幍乃降陀跇?biāo)準(zhǔn)方案用藥后的血清水平峰值，因此使用大劑量異煙肼對其治療有效[14]，其效果依賴于使用劑量[15]。本研究未對患者使用異煙肼后的血藥濃度進(jìn)行檢測是本次研究的一個局限，希望進(jìn)一步研究在血藥濃度監(jiān)測下提高異煙肼的治療效果，及增加可使用異煙肼的患者數(shù)量。

本研究中36例患者中有8種耐藥譜，耐藥譜結(jié)果顯示出多態(tài)性與復(fù)雜性。其中比例較高的有耐R(44.44%)、耐R+S(11.11%)、耐R+EMB(11.11%)，與相關(guān)文獻(xiàn)相近[16]。異煙肼組耐藥率較高的為耐R(36.36%)、耐R+S+Ofx(18.18%)和耐R+EMB+S+Ofx(18.18%)，無耐R+Ofx及耐R+S+Km者；標(biāo)準(zhǔn)組耐藥率較高的為耐R(48.00%)、耐R+S(12.00%)、耐R+EMB(12.00%)。提示兩組患者的耐藥譜還是存在一定的差異，可參考耐藥譜制定更有針對性的治療方案，以提高治療效果。

本次研究僅有36例患者的數(shù)據(jù)納入分析，例數(shù)偏少，代表性有一定局限，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可能出現(xiàn)偏差。且本次研究對象中僅11例患者的治療方案加用了異煙肼，加用時(shí)間集中在接受治療后的3～4個月，造成加用異煙肼的比例偏小、加用時(shí)間不夠及時(shí)，考慮與傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)及國家參比實(shí)驗(yàn)室復(fù)核后確診為單耐利福平的用時(shí)較長有關(guān)；還可能與菌株在運(yùn)輸和保存過程中易造成污染或者損壞，無法最終確定耐藥情況有關(guān)。但由于目前相關(guān)研究還較少，本研究結(jié)果提示了應(yīng)重視RR-TB患者治療方案的及時(shí)調(diào)整，在不確定是否耐異煙肼的情況下，可以考慮治療初期加用異煙肼，待明確耐藥譜后再調(diào)整，對于今后的研究具有參考價(jià)值。

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