楊潔，陳晴，王磊，王婧雯，黨歡，張維#（.解放軍第97醫(yī)院藥劑科，江蘇徐州000；.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，西安 7003）

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，不僅增加了患者的醫(yī)療費(fèi)用，延長了住院時(shí)間，而且直接影響患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，嚴(yán)重的甚至可能導(dǎo)致死亡[1]。如何正確選用抗菌藥物，及時(shí)有效地控制顱內(nèi)感染一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。臨床上常選用萬古霉素和利奈唑胺等藥物治療神經(jīng)外科術(shù)后革蘭氏陽性菌所致的顱內(nèi)感染，為進(jìn)一步探討其臨床有效性和合理性，本研究對空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院（簡稱“西京醫(yī)院”）2015年1月-2017年11月神經(jīng)外科手術(shù)后顱內(nèi)感染患者使用萬古霉素和利奈唑胺的臨床療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了對比分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦手術(shù)后確診為顱內(nèi)感染；（2）單獨(dú)使用萬古霉素或利奈唑胺，且無藥物過敏或禁忌；（3）患者年齡20～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并多器官功能衰竭、免疫疾病者；（2）合并其他嚴(yán)重感染性疾病者；（3）病歷資料不全或臨床檢驗(yàn)指標(biāo)缺失者。

1.2 研究對象

通過病歷查詢系統(tǒng)收集2015年1月-2017年11月西京醫(yī)院神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染并使用萬古霉素或利奈唑胺抗感染治療的患者的病歷資料。按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終獲得病例52例，其中萬古霉素組31例、利奈唑胺組21例。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究獲得了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

所有患者確診為顱內(nèi)感染后，均經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用萬古霉素或利奈唑胺抗感染治療，并于治療前送檢腦脊液標(biāo)本進(jìn)行病原菌培養(yǎng)。萬古霉素組患者給予注射用鹽酸萬古霉素（Eli Lilly Italia S.P.A，注冊證號：H20140174，規(guī)格：500 mg，價(jià)格：110.63元），其中23例采用1 g，ivgtt，q12 h；3例采用1 g，ivgtt，q8 h；2例采用0.5 g，ivgtt，q6 h；3例采用0.5 g，ivgtt，q8 h；1例前期采用1 g，ivgtt，q8 h，后期采用1 g，ivgtt，q12 h。利奈唑胺組患者均給予利奈唑胺注射液（挪威Fresenius Kabi Norge AS公司，注冊證號：H20110312，規(guī)格：300 mL∶0.6 g，價(jià)格：375.32元）600 mg，ivgtt，q12 h。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between 2 groups

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組患者病原菌培養(yǎng)情況。（2）記錄兩組患者使用萬古霉素或利奈唑胺治療前后的腦脊液檢測指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、蛋白質(zhì)含量、葡萄糖含量）、臨床癥狀和體征（體溫、嘔吐、惡心、頸項(xiàng)強(qiáng)直等），并據(jù)此判斷治療是否有效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——治愈：上述臨床癥狀消失，各項(xiàng)檢查結(jié)果正常；好轉(zhuǎn)：上述臨床癥狀好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)；無效/惡化：上述臨床癥狀未緩解或加重，各項(xiàng)檢查結(jié)果未改善或加重[2]。總有效例數(shù)＝治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)，總有效率＝總有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）記錄總有效患者的抗菌藥物治療時(shí)間和抗菌藥物總費(fèi)用。（4）記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)（Z檢驗(yàn)）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病原菌培養(yǎng)情況比較

兩組患者共20例患者腦脊液病原菌培養(yǎng)呈陽性，陽性率為38.46%（20/52），培養(yǎng)結(jié)果見表2。萬古霉素組患者腦脊液病原菌培養(yǎng)陽性率為41.94%（13/31），利奈唑胺組為33.33%（7/21）；兩組患者腦脊液病原菌培養(yǎng)陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.391，P＝0.532）。所有腦脊液病原菌培養(yǎng)陽性患者在治療后均轉(zhuǎn)為陰性。

表2 兩組患者腦脊液病原菌培養(yǎng)結(jié)果Tab 2 Results of cerebrospinal fluid culture for pathogens in 2 groups

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，兩組患者治愈、好轉(zhuǎn)、無效/惡化例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；總有效率比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。萬古霉素組2例無效/惡化患者用藥后腦脊液培養(yǎng)出銅綠假單胞菌和大腸埃希菌，立即停用萬古霉素，改用頭孢他啶他唑巴坦、美羅培南等藥物繼續(xù)治療后病情好轉(zhuǎn)。利奈唑胺組2例無效/惡化患者中，有1例因病情危重、長期昏迷、中樞循環(huán)衰竭而死亡；1例腦脊液培養(yǎng)出肺炎克雷伯亞型菌，停用利奈唑胺，改用美羅培南治療后病情好轉(zhuǎn)。

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of clinical efficacies between 2groups[case（%%）]

2.3 兩組總有效患者治療前后腦脊液檢測指標(biāo)比較

去除治療無效/惡化的病例后（病歷中無相關(guān)檢測指標(biāo)結(jié)果），治療后兩組總有效患者的腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、蛋白質(zhì)含量等指標(biāo)顯著低于治療前，葡萄糖含量顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組患者間各檢測指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組總有效患者治療前后腦脊液檢測指標(biāo)比較（±s）Tab 4Comparison of cerebrospinal fluid indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組總有效患者治療前后腦脊液檢測指標(biāo)比較（±s）Tab 4Comparison of cerebrospinal fluid indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別萬古霉素組利奈唑胺組n 29 19 t P白細(xì)胞計(jì)數(shù)，×106L-1治療前3 297±4 779 3 046±3 717 0.188 0.851治療后148±365＊79±118＊0.736 0.466紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，×106L-1治療前19 700±87 047.30 2 197±4 818.48＊0.874 0.387治療后71.59±193.27＊110.00±254.17＊-0.560-0.579中性粒細(xì)胞百分比，%治療前77.71±20.14 66.39±27.95 1.395 0.169治療后42.70±34.76＊21.71±19.10＊1.507 0.144葡萄糖，mmol/L治療前2.33±1.32 2.03±0.77 0.861 0.393治療后2.82±1.10＊2.63±0.80＊0.566 0.574蛋白質(zhì)，g/L治療前1.72±1.30 3.57±5.80-1.816-0.075治療后0.87±0.68＊0.75±0.64＊0.540 0.592

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，萬古霉素組患者有1例出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，1例出現(xiàn)肝功能異常，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.45%（2/31）；利奈唑胺組患者有1例出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%（1/21）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.166，P＝0.683）。

2.5 兩組患者使用抗菌藥物的治療時(shí)間和總費(fèi)用比較

萬古霉素組患者用藥時(shí)間為（15.11±6.31）d，利奈唑胺組為（14.70±5.12）d，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝3.495，P＞0.05）；但萬古霉素組患者使用抗菌藥物總費(fèi)用[（5 838.50±2 658.65）元]顯著低于利奈唑胺組[（9 323.70±4 263.32）元]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.879，P＜0.05）。

3 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)在正常情況下有血腦屏障、腦膜、顱骨等組織保護(hù)，不易發(fā)生感染，而神經(jīng)外科手術(shù)可破壞這些屏障，使腦組織與外界相通，增加了顱內(nèi)感染的發(fā)生概率。顱內(nèi)感染病原菌培養(yǎng)的陽性率較低[3]，但隨著抗菌藥物的不合理使用，耐藥菌株增加，導(dǎo)致臨床抗感染治療困難。我國顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率為2.6%，病死率高達(dá)21.0%，其致病菌中革蘭氏陽性菌占47.2%，革蘭氏陰性菌占45.7%[4-5]。細(xì)菌性腦膜炎是一種嚴(yán)重的顱內(nèi)感染，一旦臨床確診，應(yīng)在腦脊液標(biāo)本送檢后立即開始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療，并可根據(jù)所在醫(yī)院的細(xì)菌耐藥情況選擇適宜藥物[4]。腦脊液病原學(xué)分離菌中表皮葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌等最為常見[2，6]，對于顱內(nèi)陽性球菌感染的抗感染藥物以萬古霉素為主。

萬古霉素是糖肽類抗菌藥物，是一種快速殺菌劑，對革蘭氏陽性菌具有強(qiáng)大的抗菌作用（尤其對MRSA），對艱難梭菌亦有良好的抑制作用，在神經(jīng)外科手術(shù)破壞血腦屏障或腦膜有炎癥時(shí)可以滲入腦脊液并達(dá)到有效治療濃度[7]。近年各國監(jiān)測網(wǎng)公布的腦脊液檢出菌株耐藥性結(jié)果顯示，凝血酶陰性葡萄球菌、MRSA、肺炎鏈球菌對萬古霉素的耐藥率均為0，腸球菌屬對萬古霉素的耐藥率小于5%[3]。萬古霉素對于神經(jīng)外科革蘭氏陽性球菌所致的顱內(nèi)感染具有肯定的治療效果[8]。根據(jù)2017年美國感染病學(xué)會（IDSA）臨床實(shí)踐指南，在治療MRSA感染相關(guān)的腦膜炎和腦室炎領(lǐng)域，萬古霉素仍是一線治療推薦藥物[9]。安全性方面，近幾年的資料及文獻(xiàn)均少見有關(guān)萬古霉素致嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，多數(shù)耳、腎毒性不良反應(yīng)的報(bào)告都見于早期純度較低的制劑產(chǎn)品，目前萬古霉素制劑的純度顯著提高，耳、腎毒性反應(yīng)已少有發(fā)生，偶爾出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多數(shù)可逆。由于本品可引起組胺釋放，偶可引發(fā)皮疹，滴注過快可引起紅人綜合征，臨床使用時(shí)應(yīng)注意控制靜脈滴注的速度。

利奈唑胺是一種新型的唑烷酮類抗菌藥物，與其他類抗菌藥物無交叉耐藥，對革蘭氏陽性菌有良好的抑制作用，對厭氧菌亦有效；易分布到血流灌注良好的組織及腦脊液、胸膜等部位，能透過血腦屏障，在腦脊液中穿透率可達(dá)到70%；近幾年報(bào)道顯示，其對顱內(nèi)感染具有較好的療效[10-11]。利奈唑胺被IDSA推薦作為治療頑固MRSA感染和耐萬古霉素顱內(nèi)感染的備選藥物。利奈唑胺對于腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量，肝功能不全者尚無用藥研究資料；因該藥具有減少血小板、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等骨髓抑制作用，可能導(dǎo)致顱內(nèi)感染患者感染加重或住院時(shí)間延長，存在較大隱患。有報(bào)道顯示，對于治療顱內(nèi)感染，萬古霉素與利奈唑胺兩種藥物的不良反應(yīng)無顯著性差異[12]，與本文研究結(jié)果相同。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染，萬古霉素組與利奈唑胺組的總有效率均大于90%；兩組治療有效的患者的抗菌藥物治療時(shí)間、臨床療效、治療后腦脊液各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究病例數(shù)量較少有關(guān)。但萬古霉素組抗菌藥物的治療成本顯著低于利奈唑胺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，對于神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的治療，萬古霉素和利奈唑胺均有較好的臨床治療效果與相對較高的安全性，但萬古霉素經(jīng)濟(jì)性明顯優(yōu)于利奈唑胺。

綜上所述，對于神經(jīng)外科手術(shù)后革蘭氏陽性菌所致的顱內(nèi)感染，萬古霉素的有效性、安全性與利奈唑胺相當(dāng)，經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于利奈唑胺。這提示臨床，患者若無明顯肝腎功能不全、過敏等情況，萬古霉素應(yīng)作為首選治療藥物。但本研究樣本量較小，有待后續(xù)大型的臨床隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)研究對比萬古霉素與利奈唑胺治療神經(jīng)外科手術(shù)后革蘭氏陽性菌致顱內(nèi)感染的效果，以探索更加合理有效的治療方案。

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