謝治深，趙振彪，張振強(qiáng)，王輝（河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，鄭州450046）

肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為21世紀(jì)威脅人類健康的重要原因，其發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)糖脂代謝的紊亂密切相關(guān)。機(jī)體脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)主要是通過調(diào)節(jié)外源性脂質(zhì)的吸收、機(jī)體內(nèi)源性脂質(zhì)的合成、脂質(zhì)的降解轉(zhuǎn)化等3個方面的平衡來維持，當(dāng)機(jī)體吸收、合成的脂質(zhì)多于降解轉(zhuǎn)化的脂質(zhì)，則易誘發(fā)肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝等疾病[1]。膽固醇是脂質(zhì)的重要組成部分，在肝臟合成的內(nèi)源性膽固醇占體內(nèi)膽固醇總量的比例高達(dá)70%，因此抑制膽固醇的合成成為降脂藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）幾乎涉及了游離脂肪酸和膽固醇從頭合成的全過程，在脂代謝的調(diào)節(jié)過程中有著舉足輕重的作用[2]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，以殼聚糖將二甲雙胍和SREBPs的小干擾RNA制成納米粒傳遞至小鼠體內(nèi)，能夠提升二甲雙胍的降糖作用[3]；另有大量研究表明，SREBPs抑制劑能有效抑制游離脂肪酸和膽固醇的合成、促進(jìn)棕色脂肪燃燒、緩解胰島素抵抗，從而改善肥胖癥、糖尿病、動脈粥樣硬化等多種糖脂代謝紊亂性疾病[2]，成為了降脂藥物研發(fā)的新方向。由于天然小分子化合物因具有較好的生物相容性、豐富的結(jié)構(gòu)多樣性而成為藥物先導(dǎo)化合物的主要來源。近年來，SREBPs天然小分子抑制劑的研究迅速發(fā)展。基于此，筆者以“SREBPs”“Inhibitor”“Compound”“Natural products”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2012年1月-2017年10月在PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到文獻(xiàn)82篇，其中有效文獻(xiàn)52篇，通過總結(jié)酚酸類、生物堿類、萜類、黃酮類、揮發(fā)油類等SREBPs天然小分子抑制劑的藥理學(xué)研究進(jìn)展，以期為脂代謝紊亂性疾病治療藥物的研發(fā)提供參考。

1 SREBPs調(diào)節(jié)糖脂代謝的分子機(jī)制

SREBPs是位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膽固醇敏感性轉(zhuǎn)錄因子，是調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸從頭合成的關(guān)鍵蛋白家族，其亞型分為SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2，其中SREBP-1主要調(diào)節(jié)游離脂肪酸的合成和胰島素介導(dǎo)的糖代謝，SREBP-2主要調(diào)節(jié)膽固醇的合成[2]。SREBPs在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成并與SREBPs剪切激活蛋白（SCAP）特異性結(jié)合形成復(fù)合體后，被胰島素誘導(dǎo)基因蛋白（INSIG）錨定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成前體SREBPs（pre-SREBPs）；pre-SREBPs在低膽固醇或胰島素的刺激下，被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體中，通過S1P和S2P蛋白剪切形成成熟SREBPs（m-SREBPs）；m-SREBPs被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，從而促進(jìn)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）、脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰-輔酶A羧化酶（ACC）、硬脂酰-輔酶A脫氫酶1（SCD-1）、低密度脂蛋白受體（LDLR）等脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶的基因表達(dá)[4-5]。在轉(zhuǎn)錄階段，SREBPs受多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控：SREBPs本身會受到核內(nèi)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控；胰島素信號通路和肝X受體（LXR）的激活都能夠強(qiáng)烈上調(diào)SREBP-1c的表達(dá)[6-7]；雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）的激活也能促進(jìn)SREBP-1的表達(dá)[8]；此外，miRNA-33也能負(fù)向調(diào)控SREBP-1的表達(dá)[9]。在剪切階段，SREBPs主要受到哺乳動物雷帕霉素靶蛋白-S6核糖體蛋白激酶（mTOR-S6K）通路的負(fù)向調(diào)控[6]，而這一通路又受到蛋白激酶B（PKB，又稱為AKT）和5′-磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）的調(diào)控[8]。m-SREBPs形成后，或被泛素化降解[10]，或在輸入蛋白β（Importinβ）等蛋白的作用下被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，在雷帕霉素靶蛋白-脂素蛋白（mTOR-lipin）的調(diào)控下發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性[11]。SREBPs抑制劑通過抑制SREBPs的合成、剪切、轉(zhuǎn)運(yùn)全過程的不同環(huán)節(jié)，從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性，繼而起到抑制脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶表達(dá)、降低體內(nèi)脂質(zhì)水平的作用。

2 各類SREBPs天然小分子抑制劑的藥理學(xué)研究進(jìn)展

2.1 酚酸類

酚酸類化合物是一類含有酚環(huán)的有機(jī)酸，由于具有明顯的抗氧化、抗炎等作用而備受關(guān)注，主要代表化合物為鼠尾草酸、3-咖啡酰-4-二氫咖啡?？鼘幩?、丁香酸等（結(jié)構(gòu)見圖1）。

鼠尾草酸廣泛存在于鼠尾草、丹參、迷迭香中[12]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香的主要有效成分鼠尾草酸能夠顯著改善西式飲食誘導(dǎo)的小鼠血脂紊亂；同時還發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸對膽固醇的吸收以及吸入氧氣/呼出二氧化碳的比例并無顯著影響，但體內(nèi)外均能抑制SREBPs的活性和進(jìn)入細(xì)胞核中的表達(dá)量，且不升高SREBP-1c的表達(dá)；進(jìn)一步研究分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸降低三酰甘油和膽固醇含量的作用依賴于抑制SREBPs[13]；采用放射性同位素示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸能抑制膽固醇和游離脂肪酸的從頭合成[14]。以上結(jié)果表明，鼠尾草酸主要是通過26S蛋白酶體降解了剪切成熟后的m-SREBPs從而發(fā)揮作用[14]，其機(jī)制不同于經(jīng)典的SREBPs抑制劑，這為尋找新型SREBPs抑制劑提供了新思路。

Pil Hwang Y等[15]通過小干擾RNA試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，3-咖啡酰-4-二氫咖啡?？鼘幩釋REBPs的調(diào)節(jié)作用是依賴于肝臟激酶B1（LKB1）和沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）調(diào)節(jié)AMPK來實(shí)現(xiàn)的，從而能減少高糖誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞的脂質(zhì)合成。

Ham JR等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丁香酸可通過抑制肥胖模型小鼠的炎癥相關(guān)因子及基因的表達(dá)、促進(jìn)脂質(zhì)的氧化分解、抑制脂肪酸合成基因SREBP-1c以及靶基因等多種途徑，緩解高脂飲食引起的小鼠脂代謝紊亂。

2.2 萜類

萜類化合物廣泛存在于植物體內(nèi)，是目前最熱門也是作用機(jī)制研究最深入的一類SREBPs天然小分子抑制劑，主要代表化合物為維生素D、白樺脂酸、白樺脂醇、穿心蓮內(nèi)酯等（結(jié)構(gòu)見圖2）。

圖2 萜類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

Asano L等[17]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的體內(nèi)代謝產(chǎn)物25-羥基維生素D能直接結(jié)合SCAP的C端，并促進(jìn)其泛素化降解，從而抑制SREBPs的轉(zhuǎn)運(yùn)和剪切。這一方面解釋了維生素D降脂的作用機(jī)制，同時也解釋了膳食中缺乏維生素D以及體內(nèi)缺乏維生素D羥化酶（細(xì)胞色素P450R1、7A1）容易誘發(fā)脂肪肝的原因。

Quan HY等[18]研究發(fā)現(xiàn)，白樺脂酸和白樺脂醇在體內(nèi)外均能抑制SREBPs活性，改善糖脂代謝紊亂；當(dāng)有STO-609（鈣調(diào)素依賴蛋白激酶抑制劑）或Compound C（AMPK抑制劑）存在時，白樺脂酸未能表現(xiàn)出對SREBP-1的調(diào)節(jié)作用及降脂作用，提示白樺脂酸的降脂作用依賴于AMPK-mTOR-SREBPs途徑。然而Tang JJ等[19]發(fā)現(xiàn)，白樺脂醇能夠與SCAP結(jié)合從而抑制SREBPs被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體中剪切這一過程，從而改善高脂血癥和動脈粥樣硬化；當(dāng)小鼠體內(nèi)SCAP編碼基因被沉默后，白樺脂醇亦未能表現(xiàn)出降脂作用。白樺脂醇與白樺脂酸的分子結(jié)構(gòu)僅在于28位上的羥基和羧基，且對28位結(jié)構(gòu)修飾后并沒有發(fā)現(xiàn)活性差異，提示28位可能是非必需的藥效基團(tuán)[19]。

穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮的主要有效成分，被譽(yù)為天然抗生素，在體內(nèi)外均能抑制SREBPs并下調(diào)膽固醇和游離脂肪酸合成的相關(guān)靶基因，從而改善高脂誘導(dǎo)的小鼠肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝等[20]。羽扇豆醇能通過多種途徑抑制脂質(zhì)合成，涉及IGR-1R/PI3K/AKT/SREBP-1通路[21]。甘草酸能下調(diào)SREBP-1，改善高脂或甲硫氨酸、膽堿缺乏引起的小鼠非酒精性脂肪肝[22]。此外，蟹甲草酚[23]、羊毛甾烷[24]均被發(fā)現(xiàn)具有抑制SREBPs的作用。

2.3 生物堿類

生物堿類化合物廣泛存在于植物體內(nèi)，是一類含氮的堿性有機(jī)化合物，是目前研究較多的一類SREBPs天然小分子抑制劑，主要代表化合物為小檗堿、咖啡因、槐果堿、羅希吐堿等（結(jié)構(gòu)見圖3）。

圖3 生物堿類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

近年來，小檗堿由于其不同于他汀類降脂藥物的獨(dú)特作用機(jī)制而備受學(xué)界關(guān)注。Jang J等[25]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能夠呈時間和濃度依賴性地激活A(yù)MPK，從而促進(jìn)SREBP-1c的磷酸化并減少后者與靶DNA的結(jié)合，進(jìn)而降低相關(guān)靶基因的表達(dá)量。此外，小檗堿可通過AMPKSREBPs途徑逆轉(zhuǎn)奧氮平引起的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)增加[26]。Quan HY等[27]研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因也能夠呈劑量依賴性地激活A(yù)MPK從而下調(diào)FAS、ACC、HMGCR、LDLR等基因的表達(dá)，而AMPK的抑制劑Comound C能夠逆轉(zhuǎn)這一作用，表明咖啡因抑制SREBPs從而產(chǎn)生的降脂作用依賴于激活A(yù)MPK。此外，槐果堿也能通過激活A(yù)MPK調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成，改善脂肪肝[28]；羅希吐堿則通過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPARγ）和LXR，從而體內(nèi)外抑制SREBP-1c和SREBP-2的表達(dá)，改善脂肪肝[29]。

2.4 黃酮類

黃酮類SREBPs天然小分子抑制劑的主要代表化合物有黃腐醇、異黃腐醇、柚皮素、8-異戊烯基柚皮素、木犀草素、芒柄花素等（結(jié)構(gòu)見圖4）。

圖4 黃酮類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

Miyata S等[30]研究發(fā)現(xiàn)，黃腐醇能夠直接結(jié)合在Sec23/24蛋白上，阻止SCAP-SREBP復(fù)合物與衣被蛋白Ⅱ（COPⅡ）蛋白的相互作用，繼而阻斷SCAP-SREBP復(fù)合物從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)和剪切，從而改善體內(nèi)外脂代謝紊亂；同時還發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)相似的異黃腐醇、柚皮素、8-異戊烯基柚皮素也有相似的作用機(jī)制。Zheng ZG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，脫水淫羊藿素及其類似物通過體內(nèi)外調(diào)節(jié)LKB1/AMPK/mTOR途徑，從而阻斷SCAP-SREBPs復(fù)合物與Sec23/Sec24的相互作用，繼而抑制SREBPs的剪切，發(fā)揮減少脂質(zhì)合成的作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素能夠抑制PI3K/AKT/mTOR/SREBPs通路從而起到降脂作用，并具有抗人絨毛膜癌細(xì)胞的作用[32]。異槲皮素[33]、染料木黃酮[34]能夠激活A(yù)MPK，從而抑制SREBPs活性，減少脂質(zhì)在細(xì)胞中堆積。

細(xì)胞成脂和成骨之間的分化平衡是肥胖和骨質(zhì)疏松疾病進(jìn)程之間的重要環(huán)節(jié)。Gautam J等[35]研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花素能穩(wěn)定β-聯(lián)蛋白（β-catenin），激活A(yù)MPK以下調(diào)SREBPs的表達(dá)，激活PPARγ以減少三酰甘油在3T3-L1細(xì)胞中蓄積并抑制其成脂分化，從而改善高脂誘導(dǎo)的肥胖和骨流失。

2.5 皂苷類

皂苷類SREBPs小分子抑制劑的代表化合物有人參皂苷Re[36]、牛蒡子苷[37]、連翹苷[38]（結(jié)構(gòu)見圖5），三者在體內(nèi)外均能激活A(yù)MPK、抑制SREBP-1c，從而減少脂質(zhì)的蓄積。人參皂苷Re對脂代謝和SREBP-1c的調(diào)控能夠被AMPK的抑制劑Compound C所逆轉(zhuǎn)，說明該調(diào)控作用依賴于AMPK激活。此外，獐牙菜苦苷[39]、虎杖苷[40]對SREBP-1c也有調(diào)節(jié)作用；采用免疫熒光法測定發(fā)現(xiàn)，虎杖苷能使SREBP-1蓄積在細(xì)胞質(zhì)中，而使細(xì)胞核中的SREBP-1顯著減少[41]。

圖5 皂苷類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

2.6 其他類

其他類SREBPs小分子抑制劑主要代表化合物有姜黃素、厚樸酚、和厚樸酚、川芎嗪、白藜蘆醇、褐藻糖、紅曲等（結(jié)構(gòu)見圖6）。

圖6 其他類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

姜黃素以往以其突出的抗癌、抗氧化等藥理活性備受關(guān)注，而近年來發(fā)現(xiàn)其還具有突出的降脂活性，如Ding L等[42]發(fā)現(xiàn)姜黃素能顯著抑制SREBP-1c和SREBP-2的mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)，以及相應(yīng)靶基因FAS、ACC、HMGCR、LDLR的表達(dá)，同時發(fā)現(xiàn)LXR的靶基因腺苷三磷酸結(jié)合盒蛋白G5與G8（ABCG5、ABCG8）并沒有顯著改變，且pre-SREBP-1的表達(dá)也并未顯著變化，提示姜黃素能抑制SREBPs但不激活LXR，是效果優(yōu)良的SREBPs抑制劑。

厚樸酚、和厚樸酚均為中藥厚樸的藥效成分，二者依賴于磷酸化LKB1激活A(yù)MPK，從而阻斷LXR誘導(dǎo)的SREBP-1c升高，改善脂肪肝[43]。

川芎嗪是川芎的有效成分之一，是目前心腦血管疾病研究的熱點(diǎn)化合物，其能夠抑制SREBPs、改善載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）模型小鼠的動脈粥樣硬化、抑制磷酸化AKT（p-AKT）和磷酸化mTOR（p-mTOR）的表達(dá)，因此推測PI3K/AKT/mTORC1可能是其作用途徑[44]。

Andrade JM等[45]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能抑制脂質(zhì)合成，抑制SREBP-1c及其靶基因，從而改善脂肪肝；Tang LY等[46]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能通過激活A(yù)MPK-Lipin-1通路，抑制SREBP-1c，從而改善脂代謝紊亂；然而Yashiro T等[47]卻發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能通過激活SREBPs，從而上調(diào)LDLR的表達(dá)、促進(jìn)肝細(xì)胞攝取代謝膽固醇，這一結(jié)論與其他研究截然相反。因此，白藜蘆醇對SREBPs的作用還有待進(jìn)一步深入探究。

此外，多糖類化合物褐藻糖在體內(nèi)能夠有效抑制SREBP-2及其靶基因，改善糖脂代謝紊亂[48]。紅曲可以應(yīng)用于他汀類藥物耐受的患者，又能夠避免他汀類的肝損傷、肌纖維溶解等副作用；從中分離得到的紅曲霉素和紅曲黃色素均能夠激活PPARγ和AMPK，并能夠抑制SREBP-1c，從而改善非酒精脂肪肝[49-50]。薟萜四醇在激活Wnt/β-catenin信號通路的同時，能夠抑制SREBP-1c，從而抑制3T3-L1細(xì)胞的成脂分化[51]。

3 結(jié)語

SREBPs作為降脂的潛在靶點(diǎn)，因?yàn)樯婕坝坞x脂肪酸和膽固醇從頭合成的全過程，因而比起其他眾多單一靶點(diǎn)而言更具優(yōu)勢。SREBPs抑制劑作為潛在的調(diào)脂藥，引起了醫(yī)藥研發(fā)人員的關(guān)注。然而目前經(jīng)典的SREBPs抑制劑如25-羥膽固醇在抑制SREBPs的同時也激活了LXR，繼而激活SREBP-1c基因，使游離脂肪酸合成基因表達(dá)增強(qiáng)、血漿中三酰甘油的含量升高，因此極大限制了其成藥性[52]。綜合本文論述，筆者發(fā)現(xiàn)近年來研究者發(fā)現(xiàn)了大量在體內(nèi)外均能抑制SREBPs、有強(qiáng)降脂作用的天然小分子化合物，其中有些化合物在作用于SREBPs的同時不影響LXR，可作為調(diào)脂藥研發(fā)的先導(dǎo)化合物，還有不少化合物在抑制膽固醇合成的同時能夠降低血漿中三酰甘油的含量，極大地鼓舞了研究者的信心。有部分天然小分子化合物在激活A(yù)MPK的同時還能夠促進(jìn)葡萄糖的糖酵解過程，從而同時降低血脂和血糖，對改善糖脂代謝紊亂有積極意義，筆者建議對這部分化合物重點(diǎn)關(guān)注。此外，雖然部分已發(fā)現(xiàn)的天然小分子化合物對SREBPs的調(diào)控機(jī)制已經(jīng)明晰，研究也較為深入，但還有很大一部分化合物是否依賴于AMPK調(diào)節(jié)SREBPs、如何通過AMPK調(diào)節(jié)SREBPs等作用機(jī)制問題尚未研究清楚，有待進(jìn)一步深入探討。

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