簡 訊，肖 勝，楊喬嵐，李 靜，胡詩德（綿陽四○四醫(yī)院/川北醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院腎內科，四川綿陽621000）

根據(jù)國內一項對腎內科門診和住院的慢性腎臟?。–KD）患者貧血情況的調查顯示，透析CKD患者貧血患病率高達98%，而非透析CKD患者貧血患病率也可達到52%，這一現(xiàn)象嚴重影響了CKD患者的生存時間及生存質量[1]。由于腎臟疾病患者存在促紅細胞生成素（EPO）相對或絕對不足，而鐵是血紅蛋白（Hb）生成所必需的元素，因此對于腎性貧血患者推薦采用紅細胞生成刺激劑（ESAs）治療，但ESAs在刺激紅細胞生成的同時又可導致功能性鐵缺乏，因此補鐵就顯得尤為重要[2]。美國腎臟基金會制定的《NKF-K/DOQI慢性腎臟病貧血治療的臨床實踐指南》指出：“如果使用口服鐵劑，應選擇離子形式的鐵鹽（如硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵），其具有價格便宜、劑量準確等優(yōu)點；多糖鐵復合物不僅價格較昂貴，且耐受性欠佳，患者易出現(xiàn)如惡心、嘔吐，或因腹部不適而停藥等情況”[2]。一項對4種鐵劑的高質量對照研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月治療后，多糖鐵復合物是唯一沒有顯著增加紅細胞比容（HCT）的藥物[3]。而目前也未有相關指南對口服鐵劑的選擇給出指導意見[4-6]，以致多糖鐵復合物被認為是臨床治療腎性貧血最常用的口服鐵劑。健脾生血片是一種含中藥的治療貧血的鐵劑，具有健脾和胃的作用，有研究指出其治療貧血的療效明確，消化道不良反應少且輕微，因此有可能成為治療腎性貧血的又一選擇[7-8]?；诖耍P者比較了健脾生血片與多糖鐵復合物治療非透析腎性貧血的療效及安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除及脫落標準

納入標準：（1）符合CKD-Ⅲ期合并中、重度貧血診斷標準[5，9]；（2）治療前1個月內未接受過輸血、透析（血液透析或腹膜透析）及手術治療；（3）血清C反應蛋白（CRP）＜8 mg/L；（4）原發(fā)疾病均為慢性腎小球腎炎。

排除標準：（1）入組前1個月內使用過靜脈鐵劑、口服鐵劑或EPO者；（2）同時患有急慢性感染性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)惡性疾病或其他可能引起貧血或鐵代謝異常的疾病者；（3）入組前1個月內營養(yǎng)狀況不佳者；（4）經(jīng)降壓治療后血壓≥160/110 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）者；（5）既往有腎移植史者；（6）高尿酸血癥者。

脫落標準：（1）中途失去聯(lián)系者；（2）未按醫(yī)囑規(guī)定用藥者；（3）治療期間發(fā)生對治療有干擾的疾?。ㄈ鐕乐貭I養(yǎng)不良、感染等）者；（4）出現(xiàn)嚴重藥物過敏反應者。

1.2 研究對象

選擇2016年3月-2017年3月于我院腎內科門診就診的非透析腎性貧血患者60例，根據(jù)隨機生成的數(shù)字，按入組順序采用隨機分配隱藏的方法將患者分為對照組（30例）和觀察組（30例）。對照組男性15例，女性15例；年齡28～54歲，平均年齡（44.61±6.20）歲；平均病程（5.72±1.82）年；平均體質量指數(shù)（BMI）（21.62±2.81）kg/m2；日平均食物鐵攝入量（33.51±3.81）mg；中度貧血15例，重度貧血15例。觀察組男性18例，女性12例；年齡30～55歲，平均年齡（45.60±6.12）歲；平均病程（5.82±1.51）年；平均BMI（21.32±2.72）kg/m2；日平均食物鐵攝入量（32.42±3.63）mg；中度貧血14例，重度貧血16例。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均給予重組人促紅素注射液（CHO細胞）（沈陽三生制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字S19980074，規(guī)格：3 000 IU/支）100 IU/kg，皮下注射，每周1次（若患者HCT水平達到30%或Hb水平達到100 g/L，調整劑量為66 IU/kg）+葉酸片（天津力生制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20059355，規(guī)格：0.4 mg）0.4 mg，口服，每日1次+維生素B12片（寧夏多維藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20057708，規(guī)格：25 μg）25 μg，口服，每日1次。在此基礎上，對照組患者給予多糖鐵復合物膠囊（美國Kremers Urban Pharmaceuticals Inc.，注冊證號：H20150626，規(guī)格：0.15 g）0.15 g，口服，每日1次；觀察組患者給予健脾生血片[健民藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字Z19991066，規(guī)格：每片重0.6 g（含鐵元素20 mg）]1.8 g，口服，每日3次。兩組患者均不再服用其他補血、補鐵藥物；同時建議食用富含鐵元素的食物（如豬血、豬肝、紅色肉類、魚類及禽類，每日不低于50 g）。兩組患者療程均為12周。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前及治療后第2、4、8、12周的血常規(guī)指標[Hb水平、紅細胞計數(shù)（RBC）、HCT、網(wǎng)織紅細胞百分比（Ret%）]，治療前及治療后第8、12周的鐵代謝指標[血清鐵（SI）、血清鐵蛋白（SF）水平和轉鐵蛋白飽和度（TS）]，并記錄不良反應發(fā)生情況。采用AC-T型全自動血液分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測Hb、RBC、HCT、Ret%。采用7600-020型全自動生化分析儀（日本日立高科技公司）檢測SI。采用BNP型特定蛋白分析儀（德國西門子德靈公司）檢測SF、TS。

1.5 療效判定標準

顯效：HCT升高10%～＜30%或恢復正常，Hb升高30～＜100 g/L或恢復正常，癥狀完全緩解；有效：HCT升高5%～＜10%，Hb升高15～＜30 g/L，癥狀明顯減輕；無效：未達上述標準[9]?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用Explore法檢驗數(shù)據(jù)資料是否符合正態(tài)分布，對符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料與等級資料均以率或例數(shù)表示，前者采用χ2檢驗，后者采用列聯(lián)表χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者完成治療情況及臨床療效比較

兩組患者均完成治療。觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[cases（%%）]

2.2 兩組患者治療前后血常規(guī)指標比較

治療前，兩組患者Hb、RBC、HCT、Ret%比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者Hb、RBC、HCT、Ret%均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組（除治療后第8周Ret%外），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血常規(guī)指標比較（±s）Tab 2 Comparison of blood routine test indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后血常規(guī)指標比較（±s）Tab 2 Comparison of blood routine test indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

Ret%，%0.56±0.28 1.18±0.34＊0.79±0.28＊0.89±0.29＊0.74±0.31＊0.54±0.26 1.45±0.38＊#1.06±0.27＊#0.92±0.24＊0.88±0.21＊#組別對照組n 30觀察組30時段治療前治療后第2周治療后第4周治療后第8周治療后第12周治療前治療后第2周治療后第4周治療后第8周治療后第12周Hb，g/L 69.56±11.10 70.66±11.22＊77.87±12.28＊82.15±14.46＊94.31±15.85＊69.33±9.87 77.13±10.47＊#85.47±12.29＊#101.89±13.15＊#108.56±13.38＊#RBC，×1012L-1 2.14±0.19 2.31±0.24＊2.40±0.34＊2.82±0.37＊3.02±0.44＊2.13±0.22 2.44±0.26＊#2.73±0.29＊#3.34±0.32＊#3.36±0.38＊#HCT，%0.22±0.03 0.24±0.03＊0.26±0.03＊0.28±0.04＊0.31±0.06＊0.22±0.03 0.25±0.03＊#0.28±0.05＊#0.34±0.05＊#0.36±0.05＊#

2.3 兩組患者治療前后鐵代謝指標比較

治療前，兩組患者SI、SF、TS比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者SI、SF、TS均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后鐵代謝指標比較（±s）Tab 3 Comparison ofironmetabolism indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后鐵代謝指標比較（±s）Tab 3 Comparison ofironmetabolism indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

TS，%14.42±3.22 16.21±4.81＊16.80±4.22＊14.61±3.02 23.82±2.82＊#29.62±2.21＊#組別對照組n 30觀察組30時段治療前治療后第8周治療后第12周治療前治療后第8周治療后第12周SI，μmol/dL 76.41±32.80 110.11±30.41＊123.42±27.71＊75.80±30.51 210.21±28.40＊#216.51±28.61＊#SF，μg/dL 56.52±28.63 78.82±26.41＊119.81±25.52＊56.01±28.02 184.50±28.70＊#201.61±24.81＊#

2.4 不良反應

觀察組有10例患者發(fā)生不良反應13例次，對照組30例患者發(fā)生不良反應40例次；觀察組患者黑便、鐵銹色便發(fā)生例數(shù)顯著少于對照組，牙齒黑染發(fā)生例數(shù)顯著多于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者均未出現(xiàn)血鉀異常，詳見表4（表中，因同一患者可能發(fā)生多種不良反應，故總例次＞30）。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較（例次）Tab 4 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups（case number）

3 討論

鐵元素作為造血原料，其體內儲備十分有限，一旦造血啟動，體內儲備的鐵元素將迅速耗竭，因此一旦開始治療貧血，補鐵就應同期進行[2]。而鐵劑的選擇應首先考慮可被腸道直接吸收的二價鐵離子或血紅素鐵，且日劑量應達到200 mg，并同時補充維生素C以促進二價鐵離子的吸收[9-12]，上調二價金屬離子轉運蛋白1（DMT-1）表達以促進腸道鐵吸收[13]，抑制鐵調素表達以促進鐵元素吸收與利用[14]，上調EPO表達以促進鐵元素利用[15]，進而促進造血。由于二價鐵離子對消化道黏膜有刺激作用，有研究發(fā)現(xiàn)當日口服劑量達到200 mg時，約有1/3的患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道不良反應，從而影響患者口服鐵劑的依從性[11-12]。

多糖鐵復合物所含鐵元素為三價絡合鐵，研究認為其不會在胃部釋放出二價鐵離子，但是其緩慢釋放的三價鐵離子可在消化道內被維生素C還原為二價鐵離子，繼而被吸收，因此理論上多糖鐵復合物不會增加消化道不良反應的發(fā)生[16]。但是若藥物提供的二價鐵離子的速度降低后，是否會影響療效，尚有待研究進一步證實。有研究比較了多糖鐵復合物與琥珀酸亞鐵片治療缺鐵性貧血的療效，結果發(fā)現(xiàn)琥珀酸亞鐵組患者在所有觀察時點的Hb和SI均顯著高于多糖鐵復合物組，且依從性相當[17]。一項由墨西哥普埃布拉國立血液病醫(yī)學中心開展的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在該中心確診的全部241例單純缺鐵性貧血患者中，有75例經(jīng)過長達4～14個月、平均日劑量為178～356 mg的多糖鐵復合物治療后，其貧血癥狀仍未改善，而這些患者在改用富馬酸亞鐵片平均2.1個月后，Hb和SI均恢復正常，因此研究者質疑多糖鐵復合物治療貧血的有效性[18]。

健脾生血片是一種中西藥復方制劑，其中的西藥包括硫酸亞鐵和維生素C，中藥則由參苓白術散加減而成。現(xiàn)代藥理學研究顯示，健脾生血片不僅具有改善消化不良等作用，還能顯著增加EPO的分泌和生物活性，促進DMT-1的表達，調節(jié)鐵調素的分泌，從而促進鐵元素的吸收與利用[19]。一項多中心隨機對照研究顯示，健脾生血片治療成人缺鐵性貧血，療效顯著優(yōu)于硫酸亞鐵片，且不良反應較少[7]。一項單中心隨機對照研究比較了健脾生血顆粒與琥珀酸亞鐵片治療腎性貧血的療效與依從性，結果健脾生血顆粒療效顯著優(yōu)于琥珀酸亞鐵片，且安全性較高[8]。但目前尚無健脾生血片與多糖鐵復合物治療腎性貧血的對照研究，僅有一項治療妊娠期缺鐵性貧血的隨機對照研究顯示，健脾生血片療效顯著優(yōu)于多糖鐵復合物，且安全性與依從性相當[20]。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者Hb、RBC、HCT、Ret%、SI、SF、TS均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組（除治療后第8周Ret%外），差異均有統(tǒng)計學意義。這提示，健脾生血片能夠顯著改善患者的鐵元素儲備與貧血狀態(tài)，使機體造血活躍程度更高且更穩(wěn)定。

大便顏色雖然不顯著影響患者的生存質量，但是卻能反映鐵元素的吸收情況，如果大便為黑色提示其中含有較多二價鐵離子，如果為鐵銹色提示其中含有較多三價鐵離子。本研究結果顯示，觀察組患者黑便、鐵銹色便發(fā)生例數(shù)顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。這說明，多糖鐵復合物中的氫氧化鐵被釋放后，部分尚未轉化為二價鐵離子就被直接排出（鐵銹色便），部分轉化為二價鐵離子但未被大量吸收就被排出（黑便、綠便），這可能是多糖鐵復合物療效欠佳的重要原因。另外，觀察組患者牙齒黑染例數(shù)顯著多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。牙齒黑染是黏附在牙齒表面的二價鐵離子被氧化所致，可通過刷牙緩解，不影響患者的生存質量。

綜上所述，健脾生血片治療非透析腎性貧血的療效顯著優(yōu)于多糖鐵復合物，可顯著改善患者的鐵元素儲備與貧血狀態(tài)，但健脾生血片引起的牙齒黑染率較高。由于本研究納入樣本量較小，患者類型及研究中心單一，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1] 林攀，丁小強，袁敏，等.慢性腎臟病患者貧血患病現(xiàn)況調查[J].復旦學報（醫(yī)學版），2009，36（5）：562-565.

[2] NKF-K/DOQI工作組.NKF-K/DOQI慢性腎臟病貧血治療的臨床實踐指南[J].中國血液凈化，2007，6（10）：452-574.

[3] WINGARD RL，PARKER RA，ISMAIL N，et al.Efficacy of oral iron therapy in patients receiving recombinant human erythropoietin[J].Am J Kidney Dis，1995，25（3）：433-442.

[4] 腎性貧血診斷和治療共識中國專家組.腎性貧血診斷與治療中國專家共識[J].中華腎臟病雜志，2013，29（5）：389-392.

[5] 中國醫(yī)師協(xié)會腎內科醫(yī)師分會腎性貧血診斷和治療共識專家組.腎性貧血診斷與治療中國專家共識：2014修訂版[J].中華腎臟病雜志，2014，30（9）：712-716.

[6] HUNG SC，KUO KL，TARNG DC，et al.Anaemia management in patients with chronic kidney disease：Taiwan practice guidelines[J].Nephrology，2014，19（12）：735-744.

[7] 梁毅，魯新華，劉新月，等.健脾生血沖劑治療成人缺鐵性貧血169例[J].中國新藥雜志，1999，8（11）：764-766.

[8] 孫莉.健脾生血顆粒治療慢性腎衰竭腎性貧血的臨床研究[D].武漢：湖北中醫(yī)學院，2006.

[9] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].北京：科學出版社，2007：1-12.

[10] 齊薇薇，邵宗鴻.《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》解讀[J].中國實用內科雜志，2015，35（2）：136-138.

[11] 中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會.妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志，2014，17（7）：451-454.

[12] 中華兒科雜志編輯委員會，中華醫(yī)學會兒科分會血液學組，中華醫(yī)學會兒科分會兒童保健學組.兒童缺鐵和缺鐵性貧血防治建議[J].中華兒科雜志，2008，46（7）：502-504.

[13] 柯亞，錢忠明.二價金屬離子轉運蛋白1：一個新發(fā)現(xiàn)的重要鐵轉運蛋白[J].生物化學與生物物理進展，2002，29（2）：184-188.

[14] 付麗娟，段相林，錢忠明，等.鐵代謝與鐵調素hepcidin[J].生理科學進展，2005，36（3）：233-236.

[15] 敬華.促紅細胞生成素治療腎性貧血臨床研究進展[J].中華腎臟病雜志，1994，10（2）：117-119.

[16] 董亞茹，陳貴堂.多糖鐵復合物研究進展[J].食品安全質量檢測學報，2015（8）：2890-2895.

[17] LIU TC，LIN SF，CHANG CS，et al.Comparison of a combination ferrous fumarate product and a polysaccharide iron complex as oral treatments of iron deficiency anemia：a Taiwanese study[J].Int J Hematol，2004，80（5）：416-420.

[18] RUIZ-ARGüELLES GJ，DíAZ-HERNáNDEZA，MANZANO C，et al.Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in iron-deficiency anemia[J].Hematology，2007，12（3）：255-256.

[19] 李春福，張雪瓊，翟麗，等.健脾生血片益氣生血的作用機制研究[J].中國藥師，2016，19（2）：209-212.

[20] 何麗，高江河，趙剛.健脾生血片與多糖鐵復合物膠囊治療妊娠期缺鐵性貧血的臨床對比研究[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（2）：334-337.