徐如龍 江一平 李曉玲 陳宏義

（1江西省南昌市第九醫(yī)院 南昌330002；2江西省中醫(yī)院 南昌330006）

江西省是腎綜合征出血熱（HFRS）重疫區(qū)，發(fā)病率最高的地區(qū)為宜春地區(qū)[1]。近年來，發(fā)病病例分布在歷年低發(fā)地區(qū)[2]，男性發(fā)病人數(shù)明顯高于女性，農(nóng)民或民工病例占多數(shù)[3]。目前，全程接種率不高[4]，若能幫助患者由發(fā)熱期直接進(jìn)入多尿期，對縮短病程及改善預(yù)后具有極為重要的意義。急癥具有發(fā)展快、變化速、來勢兇、病勢重、威脅大等臨床特點(diǎn)。急癥的表現(xiàn)在于“急”，因此治療手段要求“速”。大膽使用截?cái)喾剿?，救急截變，快速控制病情，阻止疾病的發(fā)展蔓延，在急癥治療學(xué)上具有重要的指導(dǎo)意義。本研究所采用的協(xié)定方源于清瘟敗毒飲，經(jīng)過多年的臨床使用，證明效果顯著。本研究旨在觀察截?cái)嗯まD(zhuǎn)法治療腎綜合征出血熱（發(fā)熱期）的臨床效果，并分析該法對淋巴細(xì)胞亞群變化的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年11月～2017年6月我院收治的80例腎綜合征出血熱伴有發(fā)熱（發(fā)熱期）且中醫(yī)臨床癥狀體征分級(jí)評(píng)分等級(jí)為輕癥的住院患者作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組40例。兩組患者的一般資料相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

表1 兩組一般資料比較

?

1.2 西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《傳染病學(xué)》第7版制定。（1）有明確感染病原體。（2）具有傳染性。（3）具有流行病學(xué)特征-傳染源、傳播途徑和人群易感性。（4）有發(fā)熱及出血的臨床表現(xiàn)，主癥：發(fā)熱，頭痛，眼眶痛，腰身痛，面紅目赤，胸部潮紅，便秘，小便短赤，皮膚黏膜出血點(diǎn)或瘀斑等；兼癥：咳嗽，咽痛，口渴，納差，惡心嘔吐，呃逆，四肢濕冷等。（5）實(shí)驗(yàn)室檢查：尿中出現(xiàn)蛋白；白細(xì)胞總數(shù)升高，出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞，血小板數(shù)下降，發(fā)熱后期及低血壓期血液濃縮，血紅蛋白增高；血特異性抗原或核酸檢測陽性。具備第4項(xiàng)，第5項(xiàng)前2條；或第4項(xiàng)，第5項(xiàng)第3條均可確診。

1.3 中醫(yī)證候診斷及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)診斷學(xué)》第7版制定。氣營兩燔證：高熱或潮熱，口渴，面紅目赤，皮膚黏膜出血點(diǎn)增多，隱有瘀斑，煩躁不安，神志恍惚，腹痛便秘，舌質(zhì)紅或紅絳，苔黃或黃燥，焦黑，脈數(shù)或細(xì)數(shù)。中醫(yī)臨床癥狀體征評(píng)分分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱（正常0分，發(fā)熱惡寒2分，高熱不惡寒4分，身灼熱、壯熱不退6分）；頭痛（無0分，輕微2分，頭重痛4分，頭痛如劈6分）；出血（無明顯出血0分，皮膚斑疹透發(fā)2分，衄血、咯血、便血等各種出血癥4分，肌膚斑疹、全身出血6分）；嘔吐（無0分，惡心時(shí)吐、進(jìn)食尤甚2分，嘔不能飲食4分）；小便（正常0分，小便短赤2分，尿赤而見尿膜4分，尿少尿閉6分）；神昏譫語（無0分，偶爾出現(xiàn)2分，經(jīng)常出現(xiàn)4分）；驚厥（無0分，時(shí)發(fā)驚厥2分）；舌象（正常0分，舌邊紅、苔白干或黃2分，舌紅或紅絳、苔黃4分，舌質(zhì)淡紅或萎縮6分）；脈象（正常0分，脈浮數(shù)或濡數(shù)2分，脈數(shù)或脈細(xì)數(shù)4分，脈微欲絕6分）。輕癥（型）0～22分，重癥（型）23～46分。

1.4 治療方法

1.4.1 西醫(yī)組 采用西醫(yī)治療。主要包括：控制感染，給予利巴韋林10 mg/（kg·d）；減輕外滲，給予復(fù)方氯化鈉注射液1 000～2 000 ml/d，靜脈滴注；改善中毒癥狀，物理降溫為主，忌用退熱藥；預(yù)防DIC，給予低分子右旋糖酐，靜滴，以降低血液黏滯性。

1.4.2 中西醫(yī)組 在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥治療至熱退24 h。給予協(xié)定方治療，組方為：生石膏30 g，生地 18 g，麥冬 15 g，水牛角粉 1.8 g（沖服），黃連 9 g，丹皮 9 g，赤芍 12 g，玄參 12 g，連翹 12 g，梔子 12 g，黃芩 12 g，知母 15 g，竹葉 9 g，炙甘草 15 g。煎服（或鼻飼），1 d內(nèi)分次服完，1劑/d。

1.5 觀察指標(biāo) （1）體溫：每8小時(shí)檢測1次；（2）癥狀：2 次 /d，病情變化隨時(shí)觀察；（3）體征：2 次 /d，病情變化隨時(shí)觀察；（4）動(dòng)態(tài)觀察和檢測的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前及第3、6、9天時(shí)的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)和凝血功能等六項(xiàng)指標(biāo)；（5）免疫學(xué)指標(biāo)：CD3、CD4和 CD8；（5） 中醫(yī)癥狀體征評(píng)分；（6）重型轉(zhuǎn)歸情況；（7）退熱時(shí)間：體溫＜37.4℃，且持續(xù)24 h及以上定為退熱；（8）出血時(shí)間：血小板恢復(fù)正常的時(shí)間；（9）腎功能恢復(fù)時(shí)間。

1.6 安全性評(píng)價(jià) 輕中度藥物不良反應(yīng)：藥物過敏反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)，血常規(guī)變化，肝功能損害，精神系統(tǒng)障礙）；嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)主：過敏性休克，嚴(yán)重消化道癥狀，轉(zhuǎn)氨酶升高3倍以下，急性腎功能衰竭，精神錯(cuò)亂，自殘。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SAS9.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，對連續(xù)性指標(biāo)組間比較成組t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)，對偏態(tài)分布計(jì)量指標(biāo)采用中位數(shù)（P25～P75）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)臨床癥狀體征評(píng)分比較 入組時(shí)，兩組中醫(yī)臨床癥狀體征評(píng)分相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；第 3、6、9 天時(shí)，中西醫(yī)組中醫(yī)臨床癥狀體征評(píng)分明顯低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表2。

表2 兩組中醫(yī)臨床癥狀體征評(píng)分比較（分）

2.2 兩組重型轉(zhuǎn)歸情況比較 第3天時(shí)，中西醫(yī)組的未有重型轉(zhuǎn)歸例數(shù)明顯多于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；第6天和第9天時(shí)，兩組的未有重型轉(zhuǎn)歸例數(shù)相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。見表3。

表3 兩組重型轉(zhuǎn)歸情況比較[例（%）]

2.3 兩組退熱評(píng)分及退熱時(shí)間比較 入組時(shí)，兩組退熱評(píng)分相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；第3天時(shí)，中西醫(yī)組退熱評(píng)分明顯低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；第6天和第9天時(shí)，兩組退熱評(píng)分均為0，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。中西醫(yī)組退熱時(shí)間明顯短于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表4。

表4 兩組退熱評(píng)分及退熱時(shí)間比較

2.4 兩組出血情況比較 入組時(shí)，兩組血小板水平相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；第3天、第6天和第9天時(shí)，中西醫(yī)組血小板水平要明顯高于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表5。出血時(shí)間3 d內(nèi)、6 d內(nèi)及9 d內(nèi)比較，中西醫(yī)組患者均明顯優(yōu)于西醫(yī)組，差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01。見表6。

表5 兩組血小板水平比較（×109/L）

表6 兩組出血時(shí)間比較[例（%）]

2.5 兩組腎功能情況比較 入組時(shí)，兩組的尿素氮和肌酐水平相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；第3、6、9天時(shí)，中西醫(yī)組的尿素氮和肌酐水平均明顯低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。中西醫(yī)組腎功能恢復(fù)時(shí)間明顯短于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表 7。

表7 兩組的腎功能情況比較

2.6 兩組淋巴細(xì)胞亞群水平比較 入組時(shí)，兩組CD3、CD4、CD8百分比和 CD4/CD8相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；西醫(yī)組CD4數(shù)值在治療前后無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；其他各指標(biāo)在治療后均明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；中西醫(yī)組CD3治療前后無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；其他各指標(biāo)在治療后均明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；且除CD3外，中西醫(yī)組其他各指標(biāo)治療后的改善程度優(yōu)于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表8。

表8 兩組淋巴細(xì)胞亞群比較

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 中西醫(yī)組及西醫(yī)組均無1例嚴(yán)重藥物不良事件發(fā)生，中西醫(yī)組有2例出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)（惡心及嘔吐）；兩組均無病死病例和并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

流行性出血熱在中醫(yī)學(xué)上屬于“溫病”范疇，患者常有短暫的衛(wèi)分證或直接進(jìn)入氣營兩燔的病證特點(diǎn)。傳統(tǒng)認(rèn)為“衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血”，該病初期階段會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱，頭痛，臉部、頸部和上胸部發(fā)紅，眼結(jié)膜充血和皮膚黏膜瘀斑等典型的氣營兩燔表現(xiàn)，周仲瑛教授認(rèn)為，本病發(fā)熱期的基本病機(jī)即為氣營兩燔[5]。該病往往會(huì)直接演變成氣分證或氣營兩燔證，初期以清熱涼營法干預(yù)是治療的關(guān)鍵，治法得當(dāng)，可截?cái)嗖∏椋s短病程[6]。姜春華教授主張“急癥創(chuàng)快速截?cái)唷?，截?cái)嗉膊〉陌l(fā)展蔓延，以提高療效，縮短病程。把“先證而治”與“截?cái)嗯まD(zhuǎn)”的思路結(jié)合起來，運(yùn)用于溫病急癥與重病沉疴的治療中，對指導(dǎo)臨床有重要意義。

流行性出血熱往往衛(wèi)分證短暫，會(huì)迅速傳入氣分，導(dǎo)致衛(wèi)氣同病證、氣營兩燔證，氣營兩燔為其病理特征。中藥制劑中，清瘟敗毒飲有解熱、抗菌和抗病毒等藥理作用，治療流行性出血熱等感染性疾病的療效顯著[7]。有報(bào)道稱，HFRS發(fā)熱期患者的CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值明顯低于健康對照組，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比明顯高于健康對照組[8]。HFRS患者在發(fā)熱期CD4+T細(xì)胞比率已顯著下降，CD8+T細(xì)胞比率顯著升高，CD4+/CD8+比值顯著下降并倒置，至低血壓期和少尿期達(dá)極值[9]。HFRS患者各病期淋巴細(xì)胞亞群比例嚴(yán)重失衡，動(dòng)態(tài)檢測淋巴細(xì)胞亞群有助于疾病的分期、治療和預(yù)后進(jìn)行判斷[10]。膿毒癥患者CD4+/CD8+比值例減少，膿毒癥患者存在T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞免疫功能抑制，加重了病情，細(xì)胞免疫功能紊亂和抗炎反應(yīng)優(yōu)勢可能是導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的重要原因[11]。腎綜合征出血熱伴發(fā)熱患者多存在全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），易出現(xiàn)膿毒癥，中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥能顯著降低病死率，而減少多器官功能障礙綜合征（MODS）膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)生是降低死亡率的關(guān)鍵，所以截?cái)嗄摱景Y向重度膿毒癥方向發(fā)展是防治膿毒癥的首要策略[12]；中醫(yī)藥在治療膿毒癥中發(fā)揮了重要的作用，運(yùn)用中醫(yī)理論與現(xiàn)代方法相結(jié)合是防治膿毒癥的優(yōu)勢途徑。

本研究中所采用的協(xié)定方基于清瘟敗毒飲，針對氣營兩燔基本病機(jī)，方中重用石膏直入胃經(jīng)，使其敷布于十二經(jīng)，退其淫熱；配知母、甘草，乃取法白虎湯，意在清熱保津；佐以黃連、犀角、黃芩泄心肺火于上焦；丹皮、梔子、赤芍泄肝經(jīng)之火；黃連、黃芩、梔子共用，為仿黃連解毒方義，意在通瀉三焦火熱；犀角、生地、赤芍、丹皮相配，即犀角地黃湯之成方，是為清熱解毒、涼血散瘀而設(shè)，配清氣法以治氣血兩燔之證；連翹、玄參解散浮游之火；生地、知母抑陽扶陰，泄其亢甚之火，而救欲絕之水；竹葉清熱利尿，加麥冬養(yǎng)陰生津；炙甘草調(diào)和諸藥，防苦寒傷胃。本研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)組重型轉(zhuǎn)歸比例、退熱時(shí)間、血小板恢復(fù)時(shí)間、腎功能恢復(fù)時(shí)間均明顯少于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，說明該方臨床干預(yù)流行性出血熱發(fā)熱期效果良好。本研究中西醫(yī)組無1例不良事件發(fā)生，治療安全性高；兩組均無病死病例和并發(fā)癥。中西醫(yī)組的CD3治療前后無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；其他各指標(biāo)在治療后均明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；且除CD3外，中西醫(yī)組的其他各指標(biāo)治療后的改善程度均優(yōu)于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。說明中西醫(yī)結(jié)合治療對淋巴細(xì)胞亞群干預(yù)有效。

溫病學(xué)理論的運(yùn)用在病毒性疾病的治療中充分凸顯了其優(yōu)勢，包括早期治療予以截?cái)嗯まD(zhuǎn)，整體觀念，祛邪與扶正相結(jié)合和不同時(shí)期問病用藥，可有效抑制和清除病毒；把握溫?zé)岵⌒昂臍鈧幍奶匦裕鍩岜＝?，可提高人體免疫力[13]。膿毒癥發(fā)病急驟，病情危重，進(jìn)展迅速，預(yù)后不良，流行性出血熱也會(huì)出現(xiàn)膿毒癥，預(yù)防MODS與膿毒性休克的發(fā)生也是降低死亡率的關(guān)鍵，所以應(yīng)在膿毒癥初期截?cái)嗥洳?，控制失控的炎癥反應(yīng)、阻斷炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的“瀑布效應(yīng)”，防止發(fā)生惡化，是膿毒癥治療的要旨[12]。中醫(yī)藥對病毒感染性疾病等外感發(fā)熱的作用是肯定的，在人類繁衍的歷程中會(huì)有新的病原微生物不斷出現(xiàn)，產(chǎn)生新的疾病，對付這些疾病，中西醫(yī)結(jié)合是重要的治療手段。

[1]毛向群,李超.2008～2012年江西省腎病綜合征出血熱監(jiān)測結(jié)果分析[J].應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2013,19(6):368-369

[2]李濤,金長云,張華林,等.1965～2014年江西省豐城市腎綜合征出血熱流行特征分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2016,43(3):397-399

[3]傅建霞,劉桂華,廖新利.2010～2014年江西省新干縣流行性出血熱疫情分析[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,37(2):286-288

[4]謝春燕,劉曉青,謝昀,等.高安市2009-2013年HFRS疫苗接種情況及影響因素分析[J].中華疾病控制雜志,2015,19(9):909-912

[5]鄭志攀,葉放,朱垚.基于辨證思維探討周仲瑛教授對流行性出血熱病機(jī)辨治方法[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2017,33(2):180-181

[6]鄭志攀,周仲瑛.基于流行性出血熱探討周仲瑛辨治外感熱病的學(xué)術(shù)特點(diǎn)[J].中醫(yī)雜志,2017,58(1):14-15

[7]張祺嘉鈺,孫毅,張恩戶,等.清瘟敗毒飲治療感染性疾病的實(shí)驗(yàn)及其臨床研究[J].海峽藥學(xué),2015,27(5):99-100

[8]溫麗麗,李金明.流行性出血熱發(fā)熱期外周血T淋巴細(xì)胞亞群與血小板檢測[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2013,31(4):326-327

[9]王麗娜,韓增磊,李曉斐.腎綜合征出血熱患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化及意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2015,30(1):58-60

[10]徐如龍,胡媚,王淑梅.胸腺肽對腎綜合征出血熱淋巴細(xì)胞亞群的干預(yù)性研究[J].江西醫(yī)藥,2016,51(5):398-401

[11]王銀芳,陳愉生.膿毒癥患者免疫失衡與疾病嚴(yán)重程度關(guān)系的臨床研究[J].福建醫(yī)藥雜志,2015,37(6):104-106

[12]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)《中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志》編輯委員會(huì).膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué),2013,25(4):194-197

[13]林雅萍,張清仲,陳云波.運(yùn)用溫病學(xué)理論治療病毒性疾病的優(yōu)勢[J].中醫(yī)臨床研究,2012,4(2):64-65