王永智 浦 奎

（解放軍第254醫(yī)院，天津 300142）

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，尤其是人口老齡化及城鎮(zhèn)化進程的加速，國民心血管病危險因素普遍暴露，導致了心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。目前中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?100萬，心力衰竭450萬，心衰患者病因以冠心病居首位［1］。心力衰竭是所有心臟患者自然病程的歸宿，其發(fā)病率和死亡率逐年升高。晚期心衰患者預后比部分實體腫瘤和心肌梗死患者更差，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔［2］。目前對于心力衰竭患者治療主要以藥物、心臟再同步化治療及心臟機械輔助和外科治療等措施為主。其中單純藥物治療總體療效欠佳，心肌功能難以有效恢復，且近年來罕有令人振奮的新藥問世；而心臟再同步化、心臟機械輔助和心臟移植方案，因其高昂的治療費用、高并發(fā)癥及耐受性等問題，臨床應用明顯受限［3］。中醫(yī)學治療冠心病心力衰竭歷史悠久，認為氣血虧虛以致血行無力，舊血難去以致心肌失之濡養(yǎng)為基本病機所在；故治當以益氣行血、祛瘀通絡為主［4］。本研究以本院收治證冠心病心力衰竭患者作為研究對象，分別在常規(guī)對癥干預基礎上給予曲美他嗪和加用自擬益氣祛瘀方輔助治療，觀察自擬益氣祛瘀方輔助西藥治療冠心病心衰療效及對心功能、炎癥相關細胞因子水平的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014）》診斷標準［5］；符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中醫(yī)診斷標準［6］；基礎心臟病為冠心病，且既往行冠脈造影示至少一支血管狹窄程度≥50%；美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；年齡50～75歲；方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意。排除標準：因心肌炎、心包炎、心肌病、心臟瓣膜病及先天性心臟病以及由慢性阻塞性肺氣腫、高血壓等疾病引起的心衰，嚴重的惡性心律失常者；合并嚴重的肝、腎功能不全者；合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、嚴重感染及腫瘤等疾病者；近1個月內急性心肌梗死者；近8周內參加相關西藥及中藥方劑應用研究者；精神系統(tǒng)疾病者。

1.2 臨床資料 選取本院2015年6月至2017年8月收治氣虛血瘀證冠心病心力衰竭患者110例，按隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組55例，男性28例，女性27例；平均年齡（60.53±7.78）歲；平均心力衰竭病程（3.61±0.98）年；合并基礎疾病為糖尿病15例，高脂血癥28例，原發(fā)性高血壓23例；NYHA分級為Ⅱ級19例，Ⅲ級33例，Ⅳ級3例。觀察組55例，男性30例，女性25例；平均年齡（61.09±7.84）歲；平均心力衰竭病程（3.69±1.02）年；合并基礎疾病為糖尿病17例，高脂血癥29例，原發(fā)性高血壓20例；NYHA分級為Ⅱ級22例，Ⅲ級31例，Ⅳ級2例。兩組資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014）》及《心力衰竭合理用藥指南》（2016）［6］進行常規(guī)藥物治療，具體措施包括抗血小板聚集、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、ARB、硝酸酯類及利尿劑等；觀察組患者則在對照組基礎上加用自擬益氣祛瘀方：丹參15 g，三七粉15 g，黃芪10 g，人參 10 g，當歸 10 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，赤芍10 g，枳殼10 g，川芎10 g，絞股藍 10 g。 每日 1劑。 加水400 mL煎至200 mL，早晚分服。兩組治療時間均為14 d。

1.4 觀察項目 1）中醫(yī)證候積分。依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》［7］對氣虛血瘀證候積分進行計算，包括心悸、氣促、胸悶胸痛、肢體水腫及面色晦暗。2）心功能指標。包括平均室壁應力（MWS）、左室心肌質量指數(shù)（LVMI）、B型利鈉肽 （BNP）水平及 6min步行試驗（6MWT）；其中采用荷蘭Phillips公司生產(chǎn)IU Elite彩色多普勒超聲診斷儀：在左室長軸切面測量室間隔厚度（IVST），左室收縮末期內徑（LVESD），左室舒張末期內徑（LVEDD），左心室后壁舒張末期厚度（PWD）及左心室后壁收縮末期厚度（PWS）；取心尖四腔切面，應用Simpson法檢測收縮末容積（LVESV），左室舒張末容積（LVEDV），室間隔收縮末期厚度（IVSS），室間隔舒張末期厚度（IVSD）及左室射血分數(shù)（LVEF）。對上述參數(shù)重復測定3個心動周期取其均值。同時測定左上肢肱動脈收縮壓（SBP），計算左室心肌質量指數(shù)（LVMI）及平均室壁應力（MWS）。具體計算方法：左室心肌質量（LVM）=0．8×1．04 ［（LVEDD＋IVST＋PWD）3－（LVEDD）3］＋0．6，體表面積（BSA）＝0．006×身高（cm）＋0．013×體質量（kg），LVMI=LVM ／BSA；MWS＝SBP×（LVEDD＋LVEDS）／4（IVSD＋IVSS＋PWD＋PWS）／4。3）炎癥相關因子水平。采用美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)AU4800全自動生化分析儀對 S-100A8/A9、NF-κB及 RAGE水平進行檢測。

1.5 療效標準 顯效：心衰相關癥狀體征消失或明顯減輕，心功能提高≥2級。有效：心衰相關癥狀體征有所減輕，心功能提高1級。無效：未達上述標準。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后氣虛血瘀證候積分比較 見表1。治療后兩組患者氣虛血瘀證候積分均明顯降低 （P＜0.05），而觀察組顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后氣虛血瘀證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后氣虛血瘀證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

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2.2 兩組治療前后心功能指標水平比較 見表2。經(jīng)治療后兩組患者MWS、LVMI及NT-Pro BNP水平均較治療前明顯降低，而6MWT明顯增加（P＜0.05）。兩組治療后相比較，觀察組MWS、LVMI及NT-Pro BNP水平顯著低于對照組，6MWT顯著高于對照組 （均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后心肌功能指標水平比較（±s）

表2 兩組治療前后心肌功能指標水平比較（±s）

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2.3 兩組治療前后炎癥相關因子水平比較 見表3。治療后兩組S100A8/A9、NF-κB、RAGE水平均明顯低于治療前（均P＜0.05）。觀察組治療后血清中S100A8/A9、NF-κB、RAGE 水平均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。治療后觀察組的總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較 見表5。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后炎癥相關因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎癥相關因子水平比較（±s）

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表4 兩組臨床療效比較（n）

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較（n）

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成繼發(fā)管腔狹窄、心肌供血不足及能量代謝障礙是導致心力衰竭發(fā)生關鍵機制［3］。流行病學報道顯示，冠心病患者中10%～18%可在10年內進展至心衰，已成為主要致死心血管病因［1，5］。目前醫(yī)學界對于冠心病心力衰竭具體病理生理機制尚未徹底闡明，心室重構目前被認為是心衰發(fā)生發(fā)展的重要機制［8］。LVMI和MWS是目前評價心室重構的重要指標；尤其是LVMI對反映心肌肥厚程度的敏感性好。近年來相關基礎研究顯示，包括S-100A8/A9、NF-κB及RAGE在內多種炎癥相關因子廣泛參與到冠心病及心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中；其中NF-κB大量分布于血管內皮細胞、血管平滑肌細胞及心肌細胞中，多種炎性因子可使其激活，導致依賴NF-κB激活的基因轉錄并與核DNA結合增加，進而誘導心肌細胞凋亡［9］。S-100A8/A9為S-100代謝形成異二聚體，其在人體內可通過結合RAGE促進動脈粥樣硬化斑塊形成，導致缺血心肌區(qū)域炎癥反應加重［10-11］；而NF-κB是RAGE基因關鍵核轉錄因子，在其激活狀態(tài)下才可實現(xiàn)S-100A8/A9 與 RAGE 結合效應發(fā)揮［9-11］；此外 RAGE 過度表達后還能夠與下游配體進一步激活細胞內氧化酶相關通路，導致細胞內活性氧離子水平顯著提高，進而趨化NF-κB在細胞核刺激先關炎癥相關因子基因表達［12］。

中醫(yī)學認為冠心病心力衰竭屬 “胸痹”“心悸”范疇，病者因心疾遷延，陽氣虛弱，血行推動無力，日久則發(fā)為血瘀之證［13］；該病為本虛標實之證，其中心氣虧虛為本，而血瘀為標實所在；故中醫(yī)治療該病當以益氣活血為基本原則［14］。本研究所用自擬益氣祛瘀方組分中，丹參活血化瘀，三七粉散瘀消腫，黃芪益氣健脾，人參大補元氣，當歸養(yǎng)血活血，桃仁散瘀通絡，紅花祛瘀散結，赤芍活血通絡，枳殼寬胸理氣，川芎活血止痛，而絞股藍則益氣解毒，諸藥合用可共奏健脾氣、活血瘀之功效。現(xiàn)代藥理學研究證實，人參皂苷成分能夠顯著降低微循環(huán)灌注水平、改善心肌營養(yǎng)狀態(tài)、抑制局部心肌炎癥反應，進而發(fā)揮心臟功能保護效應［15］；黃芪多糖可有效促進血管內皮細胞功能修復，調節(jié)受損心肌細胞代謝水平，拮抗RAS-RAAS系統(tǒng)激活，這對于延緩心室重構進程具有重要意義［16］；丹參水提物則具有降低血液黏稠度，拮抗血小板異常聚集、血栓形成及擴張冠狀動脈等多方面作用［17］。目前多個研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸、間歇有氧運動及中藥干預等均通過直接或間接途徑拮抗NF-κB信號轉導通路，進而減少炎癥反應及心肌細胞凋亡，達到改善心功能和保護心肌的效果［18-19］。

本觀察中，觀察組治療總有效率顯著高于對照組；觀察組治療后氣虛血瘀證候積分、MWS、LVMI、NT-pro BNP及6MWT水平均顯著優(yōu)于對照組，證實中西醫(yī)結合療法用于冠心病心衰患者治療在控制心力衰竭癥狀和促進心肌功能恢復方面具有優(yōu)勢；觀察組治療后S-100A8/A9、NF-κB及RAGE水平均顯著低于對照組，表明中藥方劑輔助治療冠心病心衰有助于下調S-100A8/A9、NF-κB及RAGE水平，這可能是該方案具有更佳臨床療效關鍵機制所在；兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，進一步提示冠心病心衰患者加用中藥方劑并未導致藥物不良反應加重，安全性值得認可。但由于樣本量小，隨訪時間較短，本研究存在一定的局限性和不足，仍需要大規(guī)模臨床試驗來驗證。

綜上所述，自擬益氣祛瘀方輔助西藥治療冠心病心衰能夠有效緩解相關癥狀體征，改善心臟功能，調節(jié)炎癥相關細胞因子水平，且未增加不良反應發(fā)生風險。

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