龔金鋒 綜述 黃 光 審校

結(jié)節(jié)病是一種由遺傳易感性或過度免疫應(yīng)答引起的多系統(tǒng)疾病，最常累及肺，也可以累及眼、皮膚、肝、脾和神經(jīng)系統(tǒng)[1]。累及神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病稱為神經(jīng)結(jié)節(jié)病。神經(jīng)結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)多樣，任何部位都可能受累，癥狀或體征取決于病變的位置。以往的研究中，至少有30%的患者有多種伴隨的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但在最近的一項(xiàng)研究中，52例中有50例(96%)患有一種以上的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[2]。有研究表明，顱神經(jīng)病變是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，其次是脊髓病變、腦實(shí)質(zhì)病變、腦膜病變和周圍神經(jīng)病變[3]。但由于缺乏敏感的輔助檢查手段，臨床診斷需要綜合臨床表現(xiàn)、血和腦脊液檢查、影像學(xué)檢查、組織活檢等。本文對(duì)神經(jīng)結(jié)節(jié)病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的多系統(tǒng)炎性疾病，并形成特征性的非干酪性肉芽腫，1869年由Hutchinson博士首次正式描述[4]。這種疾病最常見于北歐、日本、美國中部及其東部沿海地區(qū)，特別是三四十歲以上的成年人，尤其以女性好發(fā)，這在最近的一項(xiàng)包括1088例平均年齡為43歲的神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者的Meta分析中被報(bào)道[5]。結(jié)節(jié)病估計(jì)的發(fā)生率為(10～65)/10萬，其中神經(jīng)系統(tǒng)受累為5%～15%，超過50%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者最初伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[6]。然而，在尸檢研究中，高達(dá)25%的患者可見神經(jīng)系統(tǒng)肉芽腫[7]。孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)結(jié)節(jié)病非常少見，高加索人的發(fā)病率估計(jì)低至0.2/10萬[8]。

2 發(fā)病機(jī)制

結(jié)節(jié)病的病因仍然不明確，推測(cè)是由于輔助性T細(xì)胞對(duì)外源性或自身抗原的過度免疫反應(yīng)所致[7]。在患有結(jié)節(jié)病的家族中，一級(jí)親屬和二級(jí)親屬患病的風(fēng)險(xiǎn)增加。人類白細(xì)胞抗原(HLA)中的幾個(gè)等位基因區(qū)域與結(jié)節(jié)病相關(guān)，通過HLA分型可以幫助識(shí)別肺部結(jié)節(jié)病患者的患病風(fēng)險(xiǎn)[9]。在對(duì)患有神經(jīng)結(jié)節(jié)病的非裔美國人染色體區(qū)域15q25的精細(xì)映射研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，ZNF592在神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者中具有很高的相關(guān)性[10]。此外，最近的研究表明，結(jié)節(jié)病與痤瘡丙酸桿菌之間存在聯(lián)系，并提示這些細(xì)菌可能是許多患者形成肉芽腫的原因[11]。Akimoto等[12]首次報(bào)道了1例孤立性神經(jīng)結(jié)節(jié)病腦膜病變中的痤瘡丙酸桿菌感染。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 顱神經(jīng)病變 在對(duì)1088例的薈萃分析中，在神經(jīng)結(jié)節(jié)病中顱神經(jīng)麻痹占55%；面神經(jīng)是最常見的受累顱神經(jīng)，發(fā)生率為15%～39%；大多數(shù)患者為單側(cè)發(fā)病，雙側(cè)面神經(jīng)麻痹可發(fā)生在30%以上的患者中；視神經(jīng)病變?yōu)?%～35%，其癥狀從輕度視力模糊到伴或不伴疼痛的嚴(yán)重視力喪失；雙側(cè)病變常見，且至少一只眼睛失明的概率很高；眼底檢查可以顯示視盤水腫、出血、蒼白或萎縮；聽神經(jīng)受累可能導(dǎo)致聽力喪失或眩暈；三叉神經(jīng)受累為8%～19%,最常見的表現(xiàn)為典型的三叉神經(jīng)痛；其他顱神經(jīng)也可受累，引起聲帶麻痹、吞咽困難、復(fù)視和嗅覺障礙等問題[2]。大多數(shù)研究認(rèn)為外周神經(jīng)炎和肉芽腫性血管炎會(huì)導(dǎo)致局部受壓和缺血[13]。

3.2 脊髓病變 約14%的神經(jīng)結(jié)節(jié)病可出現(xiàn)脊髓癥狀，包括髓內(nèi)、髓外(蛛網(wǎng)膜、硬腦膜)受累[2]。孤立的脊髓結(jié)節(jié)病很罕見，但當(dāng)發(fā)生顱內(nèi)神經(jīng)結(jié)節(jié)病時(shí)，大約25%的患者可以在MRI上觀察到脊髓異常[2]。頸和上胸段是最常見的受累部位。脊髓病變通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙(55%～72%)、感覺障礙(65%～72%)和腸/膀胱功能失調(diào)(21%～74%)，背部或頸部疼痛和性功能障礙也可能發(fā)生[14]。

3.4 腦膜病變 腦膜炎可以是急性、亞急性或慢性的。據(jù)報(bào)道在12%～40%的神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者中可出現(xiàn)腦膜受累，可能會(huì)引起頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激征和認(rèn)知功能改變?；啄な芾蹠r(shí)可表現(xiàn)為顱神經(jīng)病變。當(dāng)由于腦膜炎而發(fā)生腦積水時(shí)，認(rèn)知功能障礙、步態(tài)障礙、頭痛和惡心可能是主要的表現(xiàn)特征[16]。

3.5 周圍神經(jīng)病變 4%～17%的患者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)受累，在一項(xiàng)3475例的研究中，僅有11例(0.32%)周圍神經(jīng)病變是由于結(jié)節(jié)病所致,伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的頻率約為20%[17]。周圍神經(jīng)病變可引起神經(jīng)根病、多發(fā)性神經(jīng)病、多發(fā)性單神經(jīng)炎或臂叢/腰叢病。周圍神經(jīng)結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制通常為肉芽腫性上皮炎、神經(jīng)炎或血管炎。

3.6 其他病變 包括血管炎、肌病、小纖維病變、血栓性靜脈炎、難治性復(fù)發(fā)性卒中等，均有一些罕見的報(bào)道。

4 輔助檢查

4.1 血清學(xué)檢查 常規(guī)血清學(xué)檢查一般無明顯異常。有研究發(fā)現(xiàn)，生物標(biāo)志物ACE和可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL2r)與結(jié)節(jié)病有關(guān)，但缺乏特異性。在一項(xiàng)Meta分析中，674例神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者中僅有35%血清ACE升高[18]。

4.2 影像學(xué)檢查 MRI是發(fā)現(xiàn)神經(jīng)結(jié)節(jié)病病灶的重要方法，包括軟腦膜增強(qiáng)、腫瘤樣病變、顱神經(jīng)增強(qiáng)和腦積水(圖1)。增強(qiáng)MRI的敏感度為80%～90%[19]。脊髓病灶常局限于髓內(nèi)，大部分延伸至三個(gè)或更多的脊髓節(jié)段。在362例中，腦部病灶占78%；185例中48%有脊髓異常表現(xiàn)[18]。PET-CT可以顯示隱匿病灶，即使血清學(xué)標(biāo)記或其他影像檢查正常。Daan Fritz應(yīng)用PET-CT在110例中發(fā)現(xiàn)有24例(22%)伴有結(jié)節(jié)病的異常，其中12例通過活檢得到證實(shí)[10]。PET-CT應(yīng)該在免疫治療前進(jìn)行，因?yàn)槊庖咧委煏?huì)降低其敏感性[20]。PET-CT可將其與淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤鑒別。

圖1 神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者腦和脊髓MRI

A.脊髓病灶強(qiáng)化；B.軟腦膜強(qiáng)化；C.硬腦膜病灶強(qiáng)化；D.右側(cè)面神經(jīng)強(qiáng)化

4.3 腦脊液檢查 最常見的腦脊液異常表現(xiàn)為總蛋白的升高(63%～69%)，淋巴細(xì)胞增多者為47%～58%，低葡萄糖的發(fā)生率為14%[18]。腦脊液中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE )對(duì)神經(jīng)結(jié)節(jié)病不敏感(24%～55%)，但特異性高(94%～95%)，ACE水平可用于監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和對(duì)治療的反應(yīng)[21]?？扇苄园准?xì)胞介素2受體(sIL2R)是淋巴細(xì)胞活化的標(biāo)志物，可能更有價(jià)值。在單中心研究中，腦脊液中sIL2R的敏感性為61%，特異性為93%，其臨界值為150 pg/ml[22]。在另一項(xiàng)研究中，僅有46%的臨床孤立性神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者腦脊液中sIL2R升高[23]。然而，sIL2R 升高也可以在顱內(nèi)感染或惡性腫瘤患者中觀察到。

4.5 組織活檢 組織病理學(xué)顯示典型的非干酪性肉芽腫(圖2)，但由于神經(jīng)結(jié)節(jié)病發(fā)病率低及病變部位的特殊性，神經(jīng)組織活檢很少進(jìn)行，在較大規(guī)模的研究中，只有不到10%的患者進(jìn)行了診斷性神經(jīng)組織活檢[2]。

圖2 神經(jīng)結(jié)節(jié)病的組織學(xué)表現(xiàn)

A.腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小穿通動(dòng)脈旁的孤立非干酪性肉芽腫，血管周圍區(qū)域的肉芽腫性炎往往更為突出；B.顯示鄰近與組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤的慢性炎癥區(qū)域的膠質(zhì)增生；C.顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病肉芽腫中心壞死。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷

5.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前神經(jīng)結(jié)節(jié)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括Zajicek診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]及世界結(jié)節(jié)病和其他肉芽腫疾病協(xié)會(huì)(WASOG)提出的標(biāo)準(zhǔn)[27]。Zajicek標(biāo)準(zhǔn)：(1)提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病的臨床癥狀；(2)排除其他可能的疾?。?3)組織學(xué)活檢顯示典型的結(jié)節(jié)病表現(xiàn)，且沒有分枝桿菌或其他原因所致的肉芽腫病變。WASOG標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合腦膜、腦實(shí)質(zhì)、腦室系統(tǒng)、顱神經(jīng)、垂體、脊髓、腦血管或神經(jīng)根肉芽腫性炎的臨床表現(xiàn)；(2)特征性的影像學(xué)表現(xiàn)(主要是增強(qiáng)MRI)；(3)腦脊液證實(shí)炎性反應(yīng)的存在。

5.2 鑒別診斷 由于神經(jīng)結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)多種多樣，需要考慮的鑒別診斷包括結(jié)核病、白塞氏病、Sjogren氏病、伴有多血管炎的肉芽腫病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎和惡性腫瘤等。

6 治 療

6.1 藥物治療 糖皮質(zhì)激素是神經(jīng)結(jié)節(jié)病的一線藥物。但具體作用機(jī)制尚不明確，可能與其本身的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。最常推薦的治療方案是口服潑尼松龍1 mg/(kg·d)，嚴(yán)重病例為甲潑尼龍1 g/d，3～5 d，然后口服減量達(dá)12個(gè)月[28]。由Nozaki和Judson[29]所提出的方案特別有助于治療重癥病例，包括甲潑尼龍(500～1000 mg/d，3～5 d)，其次是潑尼松(40～100 mg/d)。針對(duì)糖皮質(zhì)激素禁忌證或在治療過程中病情加重者，建議采用免疫抑制藥作為二線治療。甲氨喋呤是最常用的二線治療，其次是硫唑嘌呤。但大多數(shù)二線治療需要3～6個(gè)月才能達(dá)到臨床預(yù)期效果。一項(xiàng)研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素治療失敗后，接受甲氨喋呤和皮質(zhì)類固醇激素治療的患者有效率為61%[30]。三線治療主要為TNF-α拮抗藥。在一項(xiàng)回顧性研究中，英夫利昔單抗治療開始6個(gè)月后，33%患者完全緩解，56%部分緩解，11%病情保持穩(wěn)定[31]。

6.2 放射治療 藥物治療無效且有明顯手術(shù)禁忌證的患者，可以進(jìn)行放射治療。Bruns等[32]報(bào)道了1 例肺結(jié)節(jié)病合并左側(cè)基底節(jié)區(qū)受累，對(duì)其進(jìn)行了藥物聯(lián)合手術(shù)治療，但效果不佳，最終采用20 Gy低劑量放射治療后，患者病情保持穩(wěn)定。

6.3 手術(shù)治療 當(dāng)神經(jīng)結(jié)節(jié)病累及腦實(shí)質(zhì)造成占位性病變時(shí)可行外科手術(shù)解除占位，合并腦積水時(shí)可行腦室腹腔分流手術(shù)等，但術(shù)后通常需要口服糖皮質(zhì)激素繼續(xù)治療一段時(shí)間[33]。

7 預(yù) 后

綜上所述，由于神經(jīng)結(jié)節(jié)病發(fā)病率較低，該疾病相關(guān)的報(bào)道較少，因此，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不夠，誤診率較高，甚至因不當(dāng)?shù)闹委煂?dǎo)致嚴(yán)重后果。組織活檢雖是金標(biāo)準(zhǔn)，但神經(jīng)組織活檢術(shù)困難，臨床診斷需要綜合臨床表現(xiàn)、血和腦脊液檢查、影像學(xué)檢查等，同時(shí)應(yīng)行胸部X線或CT、PET-CT等檢查以明確是否存在多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。治療上目前仍以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥等藥物為主，但放射治療和手術(shù)治療都有少量報(bào)道。

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