， ， ， (.州醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院， 江蘇 州 000；.州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科， 江蘇 州 000)

小腦血管母細(xì)胞瘤(hemangioblastoma，HBL)是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胚葉細(xì)胞的胚胎殘余組織，是一種較為少見的富含毛細(xì)血管的良性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的1.5%～2%，占成人幕下腫瘤的7%～12%，以30～40歲的青壯年發(fā)病最多，男性稍多于女性[1-2]。小腦HBL既可以散發(fā)形式發(fā)病，也可以作為希佩爾-林道綜合征(Von Hippel-Lindau disease，VHL)的一部分而存在[3-5]。文獻(xiàn)報道10%～50%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBL患者血液中血紅蛋白值升高超過正常值，呈現(xiàn)紅系增多的表現(xiàn)[2,6]。但并沒有相關(guān)文獻(xiàn)探討血紅蛋白值與腫瘤大小之間的關(guān)系，對于患者的血紅蛋白值接近正常值上限時是否可以提示腫瘤的發(fā)生也未有相關(guān)報道?；诖?，本研究探討術(shù)后血紅蛋白檢測值的變化及其與腫瘤大小的相關(guān)性，深化對小腦血管母細(xì)胞瘤的認(rèn)識，提高對該病的診療水平，為術(shù)后隨訪尋找簡便有效的新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院自2015年01月至2016年12月收治我院的經(jīng)手術(shù)切除并獲得病理證實為血管母細(xì)胞瘤的病例24例。其中男13例，女11例；年齡21～74歲，平均36．5歲；病程2 d～10年，平均病程10.5個月。本組病例中出現(xiàn)頭痛的患者24例，頭暈17例，頭痛14例，惡心嘔吐7例，行走不穩(wěn)7例，耳鳴1例，右手指麻木1例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷為血管母細(xì)胞瘤的患者；②單發(fā)病灶；③隨訪資料完全的患者；④無希佩爾-林道綜合征(VHL)。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 記錄每位患者的住院號、性別、年齡，部位，是否全切、是否復(fù)發(fā)，腫瘤的大小，術(shù)前、術(shù)后的血紅蛋白值。

1.2.2 測量腫瘤大小 本組所有患者術(shù)前均行頭顱MRI檢查，囊實性占17例、實質(zhì)性占7例。典型病例囊實性及實質(zhì)性腫瘤的大小測量方法見圖1～3。圖1～3中D1、D2、D3分別為MRI圖像三軸定位層上腫瘤的最大直徑。D1=(A1+C1)/2，D2=(A2+B1)/2，D3=(B2+C2)/2。體積測量方法，球形近似法：V=4∏/3×r3=∏/6(D1× D2×D3) ≈1/2(D1×D2×D3)。

1.3 實驗室血紅蛋白檢查方法

采集患者的外周靜脈血，標(biāo)本用EDTA-K2抗凝，采用流式細(xì)胞技術(shù)，通過雙鞘流電阻原理進(jìn)行紅細(xì)胞測定，采用氰化高鐵血紅蛋白(HICV)法檢測血紅蛋白，采集的血樣在4 h內(nèi)完成檢測。

1.4 隨訪

查閱我科長期隨訪建立的患者資料數(shù)據(jù)庫并通過電話隨訪患者，隨訪時間6～36個月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

a:橫軸位片，A1為橫軸位片上的左右徑最大值，A2為橫軸位片上的前后徑最大值；b:矢狀位片，B1為矢狀位片上的前后徑最大值，B2為矢狀位片上的上下徑最大值；c:冠狀位片，C1為冠狀位片上的左右徑最大值，C2為冠狀位片上的上下徑最大值

圖1典型病例實質(zhì)型腫瘤影像資料

a:橫軸位片，A1為橫軸位片上的左右徑最大值，A2為橫軸位片上的前后徑最大值；b:矢狀位片，B1為矢狀位片上的前后徑最大值，B2為矢狀位片上的上下徑最大值；c:冠狀位片，C1為冠狀位片上的左右徑最大值，C2為冠狀位片上的上下徑最大值

圖2典型病例囊實性腫瘤結(jié)節(jié)影像資料

a:橫軸位片，A1為橫軸位片上的左右徑最大值，A2為橫軸位片上的前后徑最大值；b:矢狀位片，B1為矢狀位片上的前后徑最大值，B2為矢狀位片上的上下徑最大值；c:冠狀位片，C1為冠狀位片上的左右徑最大值，C2為冠狀位片上的上下徑最大值

圖3典型病例囊實性腫瘤影像資料

2 結(jié)果

2.1 血紅蛋白值

本組24例患者，男13例，女11例。所有患者術(shù)前血紅蛋白值為(144.83±18.43)g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為(124.38±18.55)g/L、(121.33±14.29)g/L、(118.38±9.57)g/L。將患者按術(shù)前血紅蛋值是否高于正常值分為高于正常值組(Hb2)和未高于正常值組(Hb3)。高于正常值組患者術(shù)前血紅蛋白值為(168.83±12.172)g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為(142.23±16.008)g/L、(132.50±12.988)g/L、(124.67±9.933)g/L。未高于正常值組患者術(shù)前血紅蛋白值為(136.83±12.045)g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為(118.39±15.435)g/L、(117.61±12.962)g/L、(116.28±8.737)g/L。將所有患者、高于正常值組患者及未高于正常值組患者的術(shù)前Hb值與術(shù)后第1天、第7天、第21天的Hb值采用單樣本配對t檢驗比較，結(jié)果見表1。表1中Hb1為總體血紅蛋白值組， Hb2為術(shù)前血紅蛋白值高于正常值組，Hb3為術(shù)前血紅蛋白值未高于正常值組。

表1 24例患者術(shù)前與術(shù)后血紅蛋白值比較(g/L,n=24)

*:與術(shù)前比較，P<0.05

手術(shù)前后Hb值比較單樣本配對t檢驗，患者術(shù)前與術(shù)后Hb值比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，患者術(shù)前血紅蛋白值高于術(shù)后第1天、術(shù)后第7天、術(shù)后第21天(表1)。 對患者術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值進(jìn)行兩兩配對t檢驗比較，患者術(shù)后第1天與術(shù)后第7天比較，P=0.178，術(shù)后第7天與術(shù)后第21天比較，P=0.121，術(shù)后第1天與術(shù)后第21天比較，P=0.049，患者術(shù)后第1天與第21天的血紅蛋白值之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后血紅蛋白值在持續(xù)下降。

2.2 腫瘤大小

實質(zhì)型腫瘤直徑為10～38 mm，平均(27±3.7)mm，體積為(14 959.70±412.37)mm3；囊實性腫瘤直徑30～54 mm，平均(40.4±7.4)mm，體積為(36 447.30±16 917.19)mm3；囊性腫瘤壁結(jié)節(jié)直徑6～32 mm，平均(21.7±8.6)mm，體積為(5 212.10±5 577.28)mm3。

患者術(shù)前的血紅蛋白值與腫瘤最大直徑、腫瘤實性體積大小及囊腔大小之間無相關(guān)性；患者術(shù)后血紅蛋白下降值(△Hb)的多少與腫瘤最大直徑、腫瘤體積大小及囊腔大小之間也無相關(guān)性，見表2、3(△Hb1：術(shù)前與術(shù)后第1天的Hb差值；△Hb7：術(shù)前與術(shù)后第7天的Hb差值；△Hb21：術(shù)前與術(shù)后第21天的Hb差值)。

2.3 復(fù)發(fā)情況的描述

本組中有1例囊實性患者術(shù)后6個月復(fù)發(fā)，第1次術(shù)前血紅蛋白為129 g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為99 g/L、99 g/L、120 g/L。第2次術(shù)前血紅蛋白為118 g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為97 g/L、100 g/L、97 g/L。術(shù)后隨訪1年未見腫瘤復(fù)發(fā)，血紅蛋白值未再升高。

表2 血紅蛋白值與腫瘤大小的Spearman相關(guān)系數(shù)(r)值

表3 血紅蛋白值與腫瘤大小的指數(shù)曲線相關(guān)系數(shù)(r)值

3 討論

小腦血管母細(xì)胞瘤是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胚葉細(xì)胞的胚胎殘余組織，是一種較為少見的富含毛細(xì)血管的良性腫瘤[1,7]。小腦HBL分為囊實性和實質(zhì)性兩種類型，前者約占70%左右，后者約占30%左右[2]。

3.1 術(shù)前與術(shù)后Hb比較結(jié)果分析

促紅細(xì)胞生成素是促使患者血液中紅細(xì)胞系增多和血紅蛋白值升高的激素[8]。文獻(xiàn)報道小腦HBL患者的腫瘤細(xì)胞可以合成和分泌促紅細(xì)胞生成素[9-11]。丁興華等[12]的研究發(fā)現(xiàn)小腦HBL中的間質(zhì)細(xì)胞可以合成和分泌促紅細(xì)胞生成素，但外周血的血清中促紅細(xì)胞生成素的檢測值多正常。本研究數(shù)據(jù)顯示患者術(shù)前血紅蛋白值高于正常值的比例為25%(6/24)，術(shù)后21 d患者血紅蛋白值下降至正常范圍內(nèi)，與文獻(xiàn)報道結(jié)果相一致[2]。但是本研究另發(fā)現(xiàn)患者術(shù)前血紅蛋白值未高于正常值組，在腫瘤切除后患者的血紅蛋白值也下降，且下降值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，同時發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的血紅蛋白值呈持續(xù)下降趨勢，可以排除手術(shù)中出血及其他干擾因素的影響，提示腫瘤切除后患者的血紅蛋白值下降。本研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后血紅蛋白值下降與術(shù)前血紅蛋白值是否高于正常值無關(guān)，患者術(shù)后血紅蛋白值的顯著性下降提示腫瘤被完全切除，可能原因是手術(shù)切除腫瘤后，患者體內(nèi)異常分泌促紅細(xì)胞生成素的來源被切斷了。這一發(fā)現(xiàn)提示腫瘤與血紅蛋白值之間可能存在某種相關(guān)性。

3.2 血紅蛋白值與腫瘤大小相關(guān)性分析

Trimble等[9]用分子生物學(xué)手段證實了血管母細(xì)胞瘤患者的腫瘤細(xì)胞合成和分泌促紅細(xì)胞生成素。Delanghe等[13]研究發(fā)現(xiàn)小腦HBL中的間質(zhì)細(xì)胞可以合成和分泌促紅細(xì)胞生成素。由此猜想腫瘤越大，包含腫瘤細(xì)胞越多，分泌促紅細(xì)胞生成素的量就越多，其促進(jìn)紅系增多及血紅蛋白值升高的作用也就越明顯。本研究分別運(yùn)用線性Spearman相關(guān)以及指數(shù)曲線相關(guān)對患者的血紅蛋白值與腫瘤大小之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患者術(shù)前血紅蛋白值及術(shù)后血紅蛋白降低值(△Hb)與腫瘤最大直徑、腫瘤實性體積、腫瘤囊腔體積之間無相關(guān)性。本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與血紅蛋白值之間存在相關(guān)性，可能系本研究樣本量較少的緣故，進(jìn)一步探索血紅蛋白值與腫瘤大小之間的相關(guān)性還需要大樣本的數(shù)據(jù)研究。

3.3 血紅蛋白值評價手術(shù)效果及監(jiān)測復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

顯微神經(jīng)外科手術(shù)是本病的首選治療方法，全切可以達(dá)到根治[14-16]。但是由于小腦HBL鄰近血管、神經(jīng)、腦干等重要結(jié)構(gòu)，因而手術(shù)難度相對較大[17]。對于嚢實性小腦血管母細(xì)胞瘤切除囊壁結(jié)節(jié)是手術(shù)目的，可以先穿刺囊腔留取囊液作脫落細(xì)胞學(xué)檢查，然后切開囊壁吸除囊液，于囊壁內(nèi)仔細(xì)尋找囊壁結(jié)節(jié)，進(jìn)行完整切除結(jié)節(jié)，可避免損傷正常的腦組織，再沿腫瘤包膜與正常腦組織之間分離，最后做到完整切除腫瘤，切除瘤結(jié)節(jié)是手術(shù)成功的金標(biāo)準(zhǔn)[18]。而對于實質(zhì)性小腦血管母細(xì)胞瘤術(shù)中應(yīng)嚴(yán)格遵循處理顱腦動靜脈畸形(AVM)的原則切除腫瘤組織，從距腫瘤邊緣處分離，依據(jù)患者術(shù)前影像結(jié)合術(shù)者術(shù)中所見來綜合判斷供血動脈并阻斷之(準(zhǔn)確找到供血動脈并成功阻斷是手術(shù)成功的關(guān)鍵)，然后再阻斷引流靜脈，在主要供血動脈阻斷前，不要阻斷引流靜脈，以免引起腫瘤組織腫脹及出血，導(dǎo)致繼發(fā)性的腦腫脹，處理供血動脈切記要靠近腫瘤，跨越腫瘤表面的動脈要仔細(xì)辨認(rèn)，分離并予以保護(hù)，最后完整切除腫瘤[19-20]。對于實質(zhì)性小腦HBL切忌分塊切除，否則極易引起難以控制的大出血。術(shù)前栓塞及術(shù)中吲哚菁綠熒光造影(ICG)的應(yīng)用，對于切除巨大實質(zhì)性腫瘤可以起到良好的輔助作用[21-22]。

患者術(shù)前血紅蛋白值高于正常值的，腫瘤全切后血紅蛋白值居高不降，或者下降后再次升高者提示腫瘤未全切或者復(fù)發(fā)的可能[2,23]。So等[24]認(rèn)為腫瘤全切后促紅細(xì)胞生成素的再次升高可以作為患者術(shù)后復(fù)發(fā)的一個早期監(jiān)測指標(biāo)，復(fù)發(fā)患者血液中血紅蛋白值的升高早于影像學(xué)檢查。本組中1例復(fù)發(fā)患者血紅蛋白值的變化情況提示對患者術(shù)前血紅蛋白值未高于正常值者，術(shù)后對患者定期隨訪，進(jìn)行血液學(xué)檢查監(jiān)測血紅蛋白變化情況及結(jié)合頭顱MRI檢查可以早期監(jiān)測腫瘤有無復(fù)發(fā)。

本組24例患者中，17例嚢實性腫瘤完全切除，7例實質(zhì)性腫瘤中有1例與腦干粘連較緊密予以次全切除，腦干面少量殘留。對于不能耐受手術(shù)及不能手術(shù)切除的多發(fā)病變或合并VHL的患者可以考慮行放射治療。Tago等[25]對13例血管母細(xì)胞瘤行γ刀治療，隨訪7～147個月，97.4%的腫瘤得到了有效控制。本組7例實質(zhì)性腫瘤中有1例次全切除術(shù)后輔助放療，術(shù)后隨訪2年未見腫瘤體積增大，血紅蛋白值在正常范圍內(nèi)。該現(xiàn)象提示患者血紅蛋白值有可能作為放射輔助治療效果的評價指標(biāo)之一。

綜上所述，小腦血管母細(xì)胞瘤全切除后預(yù)后良好，當(dāng)腫瘤被全切后患者血液中的血紅蛋白值顯著性下降，其下降與血紅蛋白是否高于正常值無相關(guān)性。囊壁結(jié)節(jié)未切除是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因，對囊實性腫瘤的應(yīng)仔細(xì)探查囊腔避免遺漏瘤結(jié)節(jié)全切除病灶。對于實質(zhì)性腫瘤在爭取最大安全前提下全切腫瘤病灶，對次全切除的病灶術(shù)后予以放療輔助治療，控制腫瘤的生長速度，延緩復(fù)發(fā)的時間，提高患者的生活質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Pandey S,Sharma V,Pandey D,et al.Supratentorial haemangioblastoma without von Hippel-Lindau syndrome in an adult:A rare tumor with review of literature[J].Asian J Neurosurg,2016,11(1):8.doi:10.4103/1793-5482.165782.

[2] 王忠誠.王忠誠神經(jīng)外科學(xué)[M].武漢:湖北科技技術(shù)出版社,2015:611-614.

[3] Padhi S,Sarangi R,Challa S,et al.A 10-year retrospective study of hemangioblastomas of the central nervous system with reference to von Hippel-Lindau (VHL) disease[J].J Clin Neurosci,2011,18(7):939-944.doi:10.1016/j.jocn.2010.12.050.

[4] Huntoon K,Lonser RR.Findings from the natural history of central nervous system hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease[J].Neurosurgery,2014,61 (Suppl 1):159-162.doi:10.1227/NEU.0000000000000384.

[5] 毛渭東,黃 琦,陳仕明.von Hippel-Lindau 綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤臨床病理特征[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2016,25(11):848-850.doi:10.11659/jjssx.03E016056.

[6] Law EKC,Lee RKL,Griffith JF,et al.Spinal nerve root haemangioblastoma associated with reactive polycythemia[J].Case Rep Radiol,2014,2014:798620.doi:10.1155/2014/798620.

[7] Le RP,Henaux PL,Morandi X,et al.Sporadic intracranial haemangioblastomas:surgical outcome in a single institution series[J].Acta Neurochirurgica,2013,155(6):1003-1009.doi:10.1007/s00701-013-1681-5.

[8] Ribatti D.Angiogenic effects of erythropoietin[J].Int Rev Cell Mol Biol,2012,299:199.doi:10.1016/B978-0-12-394310-1.00005-9.

[9] Trimble M,Caro J,Talalla A,et al.Secondary erythrocytosis due to a cerebellar hemangioblastoma:demonstration of erythropoietin mRNA in the tumor[J].Blood,1991,78(3):599-601.

[10] Ribatti D,Vacca A,Roccaro AM,et al.Erythropoietin as an angiogenic factor[J].Eur J Clin Invest,2003,33(10):891.

[11] Ribatti D.Erythropoietin and tumor angiogenesis[J].Stem Cells Dev,2010,19(1):1-4.doi:10.1089/scd.2009.0402.

[12] 丁興華,謝 嶸,張 濤,等.促紅細(xì)胞生成素在后顱窩血管母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及意義探討[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué),2008,16(1):54-56.doi:10.3969/j.issn.1008-0678.2008.01.009.

[13] Delanghe SE,Dierick J,Maenhout TM,et al.An abnormally glycosylated isoform of erythropoietin in hemangioblastoma is associated with polycythemia[J].Clinica Chimica Acta,2015,438:304-306.doi:10.1016/j.cca.2014.09.013.

[14] Gl?sker S.Central nervous system manifestations in VHL:genetics,pathology and clinical phenotypic features[J].Familial Cancer,2010,4(1):37.doi:10.1007/s10689-004-5347-6.

[15] 馬德選,周良輔.中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤[J].中華神經(jīng)外科雜志,2014,30(2):206-208.doi:10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2014.02.031.

[16] Fukuda M,Takao T,Hiraishi T,et al.Clinical factors predicting outcomes after surgical resection for sporadic cerebellar hemangioblastomas[J].World Neurosurg,2014,82(5):815-821.doi:10.1016/j.wneu.2014.06.018.

[17] Cervio A,Villalonga JF,Mormandi R,et al.Surgical treatment of cerebellar hemangioblastomas[J].Surg Neurol Int,2017,8(1):163.doi:10.4103/sni.sni_490_16.

[18] 劉 佳,姜 勇,吳鵬飛,等.后顱窩血管母細(xì)胞瘤的影像學(xué)和治療特點(diǎn):59例臨床分析[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,45(4):371-374.doi:10.12007/j.issn.0258-4646.2016.04.021.

[19] Wan JQ,Cui H,Wang Y.Surgical management of large solid hemangioblastomas of the posterior fossa[J].J Clin Neurosci,2011,18(1):39-42.doi:10.1016/j.jocn.2010.07.099.

[20] Jito J,Nozaki K.Treatment strategies for cerebellar hemangioblastomas:simple or further studies?[J].World Neurosurg,2014,82(5):619-620.doi:10.1016/j.wneu.2014.08.018.

[21] Hojo M,Arakawa Y,Funaki T,et al.Usefulness of tumor blood flow imaging by intraoperative indocyanine green videoangiography in hemangioblastoma surgery.[J].World Neurosurg,2013,82(3-4):e495-e501.doi:10.1016/j.wneu.2013.02.009.

[22] Xu QW,Xu R,Du ZY,et al.Surgical treatment for hemangioblastomas in the medulla oblongata[J].Acta Neurochirurgica,2010,152(8):1331.doi:10.1007/s00701-010-0668-8.

[23] 周良輔.現(xiàn)代神經(jīng)外科學(xué)[M].第2版.復(fù)旦大學(xué)出版社,2015:694-699.

[24] So CC,Ho LC.Polycythemia secondary to cerebellar hemangioblastoma[J].Am J Hematol,2002,71(4):346-347.doi:10.1002/ajh.10196.

[25] Tago M,Terahara A,Shin M,et al.Gamma knife surgery for hemangioblastomas[J]．J Neurosurg,2015,102(Suppl):171．doi:10.3171/jns.2015.102.s_supplement.0171.