南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南京 210029

【Abstract】ObjectiveTo investigate the histopathology of endoscopic submucosal dissection (ESD) specimens of esophageal high-grade intraepithelial neoplasia (HGIN) diagnosed by endoscopic forceps biopsy and correlate with endoscopic characteristics to predict the risks of cancer.MethodsThe information from 92 patients who underwent ESD for HGIN in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University was retrospectively reviewed from Dec. 2012 to Apr. 2015. The clinical manifestation, endoscopic appearance and histopathological information were collected. All the enrolled patients were divided into concordant group (80 cases) and upgraded group (12 cases) according to the pathological results before and after ESD. The endoscopic characteristics before and after ESD were compared and the risk factors for discrepancy before and after ESD of esophageal HGIN were analyzed.ResultsAmong the enrolled 92 patients, histology of ESD specimens led to a change in diagnosis in 13.0% of the focal lesions and a relevant change in treatment policy in 6.5%. There were no significant differences in demographics, endoscopic and histopathologic features between concordant group and upgrade group, including gender, tumor location, erythema, nodularity, whitish fur, the number of biopsy and Lugol staining (P>0.05). The data of the cases including age ≤60 years old, the lesion size >2 cm, with erosion and macroscopic pattern were significant more frequently in the upgraded group than those in the concordant group (P<0.05). Further multivariate regression analysis demonstrated that the lesion size >2 cm, macroscopic patternl including 0-Ⅰ and 0-Ⅱc of focus as independent risk factors for upgraded pathology.Conclusion

For the lesions of pre-ESD histological diagnosis as HGIN, the lesion size >2 cm, 0-Ⅰ and 0-Ⅱc patterns to be the independent risk factors for histological changes, and we need to be vigilant against the possibility of missing cancer.

【Keywords】 Esophageal high-grade intraepithelial neoplasia; Endoscopic submucosal dissection; Endoscopic forceps biopsy; Follow-up

最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，食管癌是中國第四大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因。其預(yù)后與診治時(shí)機(jī)密切相關(guān)，進(jìn)展期食管癌的5年生存率不足25%。一項(xiàng)隨訪13.5年的研究發(fā)現(xiàn)，74%的食管高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN)患者隨訪期間發(fā)生食管癌。因此，提高食管HGIN的診治率是決定食管癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。食管HGIN被認(rèn)為是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)的絕對(duì)適應(yīng)證，而進(jìn)展期食管癌不適于內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡治療以其安全、高效、并發(fā)癥少、住院費(fèi)用低、生活影響小等優(yōu)勢目前成為治療食管HGIN的重要手段。國外文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，食管黏膜病灶活檢病理為HGIN病理升級(jí)率為25%～59%。本研究旨在分析影響食管HGIN病理升級(jí)內(nèi)鏡下特點(diǎn)的因素，進(jìn)而指導(dǎo)臨床決策。

1 資料與方法

1.1一般資料分析2012年12月至2015年4月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心診斷為HGIN并行ESD治療患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ESD前后病理由兩位或兩位以上有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師報(bào)告；(2)術(shù)前病理提示食管HGIN；(3)完成術(shù)前檢查如超聲內(nèi)鏡、CT等；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)食管手術(shù)病史；(2)任何部位惡性腫瘤病史；(3)臨床資料不完整；(4)影像學(xué)資料(超聲食管鏡、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描或核磁共振)顯示病變浸潤生長。最終篩選出92例患者為研究對(duì)象，男68例，女24例，年齡(64.78±7.67)歲。

1.2研究方法總結(jié)92例患者一般資料、術(shù)前內(nèi)鏡下表現(xiàn)、術(shù)前病理、影像學(xué)檢查結(jié)果、術(shù)中情況及術(shù)后病理資料。其中內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括病變部位、大小、大體形態(tài)、盧戈氏染色、有無結(jié)節(jié)形成等；超聲胃鏡判斷病變層次、大小等；影像學(xué)檢查以排除淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，評(píng)價(jià)胃鏡活檢與ESD病理是否一致，分析影響食管HGIN病理升級(jí)的危險(xiǎn)因素。

1.3治療方法治療采用Olympus GIF-Q240Z胃鏡、Olympus GIF-H260J胃鏡，患者全身靜脈麻醉成功后，病灶表面噴灑盧戈氏碘染色確定病變范圍。內(nèi)鏡前端放置透明帽，應(yīng)用APC于病變邊緣0.5～1.0 cm進(jìn)行電凝標(biāo)記，間隔2 mm，基底部注射采用靛胭脂、腎上腺素和生理鹽水混合液于病灶邊緣多點(diǎn)注射，針形切開刀切開病變邊緣，IT刀逐步分離，分次大塊切除病灶，創(chuàng)面熱鉗及APC止血處理。確認(rèn)沒有活動(dòng)性出血后退鏡。術(shù)后將標(biāo)本固定于平板上，測量病變長徑，甲醛固定，送病理檢查，以確定診斷并了解病灶切緣和基底有無病變累及。

1.4療效評(píng)價(jià)活檢標(biāo)本和切除標(biāo)本的組織病理學(xué)診斷均依據(jù)維也納修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。ESD前后標(biāo)本由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師重新閱片，結(jié)果無誤入選，診斷有爭議的經(jīng)第三位高年資病理醫(yī)師商定。病灶分型采用巴黎內(nèi)鏡學(xué)會(huì)提出的分型標(biāo)準(zhǔn)[7]：0-Ⅰ型，息肉型；0-Ⅱ型，淺表型，其中0-Ⅱa型為淺表隆起型，0-Ⅱb型為淺表平坦型，0-Ⅱc型為淺表凹陷型；0-Ⅲ型，潰瘍型。盧戈氏碘染色分為四類：Ⅰ級(jí)，過染；Ⅱ級(jí)，正常綠褐色染色；Ⅲ級(jí)，淡染；Ⅳ級(jí)，未染色。充血：定義為病灶黏膜較周圍黏膜表面發(fā)紅；結(jié)節(jié)：定義為病灶存在不規(guī)則凸起；黏膜潰瘍：定義為病灶存在黏膜缺損。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)于單因素分析發(fā)現(xiàn)差異的變量，納入多因素分析，采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況92例患者中，食管上1/3部病變共10例(10.9%)，食管中1/3部病變共55例(59.8%)，食管下1/3部病變27例(29.3%)；病變長徑為(1.96±1.26)cm，其中52例(56.5%)患者的病變長徑≤2 cm；紅斑44例(47.8%)；結(jié)節(jié)85例(92.4%)；有糜爛形成共45例(48.9%)；病變處覆蓋白苔共8例(8.7%)；胃鏡活檢≤4塊共33例(35.9%)(見表1)。

>表1 92例患者的基本臨床特征Tab 1 General information and endoscopic data of 92 patients

2.2影響HGIN病理升級(jí)的單因素分析研究結(jié)果顯示，對(duì)于食管HGIN患者來說，年齡≤60歲、病變長徑>2 cm、糜爛形成及大體類型0-Ⅰ、0-Ⅱc的病理升級(jí)率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他研究因素如性別、病變部位、胃鏡活檢塊數(shù)、有無紅斑、有無結(jié)節(jié)、是否覆蓋白苔、盧戈氏碘染色等相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3影響HGIN病理升級(jí)的多因素Logistic回歸分析研究結(jié)果顯示，病變長徑>2 cm及大體類型的0-Ⅰ、0-Ⅱc的食管黏膜HGIN患者，其ESD后大體病理提示癌變的風(fēng)險(xiǎn)增加(見表3)。病變長徑>2 cm及大體類型的0-Ⅰ、0-Ⅱc是食管HGIN病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4隨訪截至2016年12月，隨訪丟失4例(4.3%)，其余88例隨訪(33.96±9.32)個(gè)月(20～48個(gè)月)；共2例死亡，3年存活率為97.7%，1例為腫瘤相關(guān)死亡。共2例患者復(fù)發(fā)，總體復(fù)發(fā)率為2.2%。具體結(jié)果如下：癌變組共6例患者ESD術(shù)后病理提示切緣陽性，5例于3個(gè)月內(nèi)追加外科手術(shù)治療，1例拒絕手術(shù)選擇放化療,患者于隨訪41個(gè)月時(shí)死于轉(zhuǎn)移性食管癌，另有1例于隨訪期間33個(gè)月復(fù)發(fā)，經(jīng)再次ESD治愈。一致組共1例患者死亡，1例長期臥床患者死于肺部感染，另有1例于隨訪37個(gè)月后復(fù)發(fā)，追加外科手術(shù)治療達(dá)到根治效果。

3 討論

食管癌是最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響人類的健康。根據(jù)2002年維也納修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，食管黏膜上皮內(nèi)瘤變包括低級(jí)別上皮內(nèi)瘤和HGIN。HGIN是指異型細(xì)胞占據(jù)上皮全層，但沒有突破基底膜。食管HGIN的預(yù)后較好，手術(shù)或內(nèi)鏡切除后5年生存率在95%以上[8]。然而，作為食管癌的一種癌前病變，很多HGIN在發(fā)現(xiàn)時(shí)已存在癌變，因此，早期診斷并治療是食管HGIN患者預(yù)后的關(guān)鍵。治療HGIN首選外科手術(shù)或內(nèi)鏡治療，而ESD以其安全、高效、高生活質(zhì)量、微創(chuàng)、費(fèi)用低、住院時(shí)間短、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，目前廣泛應(yīng)用于臨床[9-10]。食管黏膜HGIN的總體療效較好，但應(yīng)根據(jù)病變具體分期采取適當(dāng)?shù)闹委煼绞?。ESD僅限用于排除了淋巴結(jié)浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期腫瘤及癌前病變，并不能取代外科手術(shù)。大量文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，食管黏膜病灶活檢病理為HGIN經(jīng)ESD切除大體標(biāo)本癌變率25%～59%。但關(guān)于胃鏡活檢為食管HGIN存在癌變的預(yù)測因素的研究較少。一般來說，胃鏡活檢的組織學(xué)診斷應(yīng)該提供更可靠的信息，但活檢組織不能評(píng)估整個(gè)病灶，即使胃鏡活檢診斷為HGIN的病變，也不能除外已癌變的可能，這樣就可能導(dǎo)致診斷不一致，特別是已發(fā)生癌變的病變，在ESD術(shù)后可能需要在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行額外的手術(shù)切除，對(duì)患者而言是經(jīng)濟(jì)上和心理上的二次打擊[11]。因此，術(shù)前分期至關(guān)重要，盡管已完善CT、超聲內(nèi)鏡仍存在病理升級(jí)現(xiàn)象，為了ESD術(shù)前對(duì)病變進(jìn)行病理學(xué)準(zhǔn)確評(píng)估，本研究分析影響食管HGIN易病理升級(jí)危險(xiǎn)因素，進(jìn)而選擇最佳的治療手段，獲取最佳的治療效果，減少患者醫(yī)療費(fèi)用。

表2 影響HGIN病理升級(jí)的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of upgraded pathology in HGIN 比例/%

表3 影響HGIN病理升級(jí)的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of factors associated with upgraded pathology in HGIN

目前，臨床上食管HGIN的術(shù)前診斷主要依賴CT和超聲內(nèi)鏡，此外，應(yīng)采取一些新方法，比如，富士智能內(nèi)窺鏡檢查、光學(xué)相關(guān)斷層掃描和窄帶成像內(nèi)鏡技術(shù)的創(chuàng)新，以提高食管HGIN的診斷率。有報(bào)道[12]稱，在上皮層/固有層和黏膜肌層/黏膜下層食管癌的診斷中，光學(xué)相關(guān)斷層掃描的準(zhǔn)確率均顯著高于超聲內(nèi)鏡，光學(xué)相關(guān)斷層掃描診斷準(zhǔn)確率高、癌變分期更接近于組織活檢結(jié)果，可為食管HGIN的術(shù)前診斷提供有力證據(jù)。窄帶成像內(nèi)鏡技術(shù)可以突出黏膜模式和淺表脈管系統(tǒng)，研究[13]顯示，在早期食管癌的診斷中具有95.7%的敏感性和87.5%特異性，窄帶成像內(nèi)鏡技術(shù)加放大內(nèi)鏡優(yōu)于普通放大內(nèi)鏡，具有與染色放大內(nèi)鏡相近的診斷率。此外，據(jù)報(bào)道[14]，非放大窄帶成像對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌具有相當(dāng)?shù)撵`敏度和特異性。這些技術(shù)在早期食管癌和癌前病變?cè)\斷和治療中具有重要的醫(yī)學(xué)意義。在我們的研究中，由于機(jī)器配套設(shè)施及操作的內(nèi)鏡醫(yī)師有限而患者數(shù)量較大，只有16例(11.94%)使用了窄帶成像內(nèi)鏡技術(shù)。食管黏膜HGIN的決策過程不應(yīng)僅限于初始胃鏡活檢病理的診斷，除了盧戈氏染色、窄帶成像內(nèi)鏡技術(shù)、超聲胃鏡、MR和CT之外，還可以采取一些新的診斷方法及內(nèi)鏡下病變特點(diǎn)從而提高食管HGIN的診斷率。

本研究中，男性食管HGIN的發(fā)病率比女性高出約2倍。ZHANG等[15]報(bào)道，男性食管HGIN的發(fā)病率是女性的2～4倍。COMAN等報(bào)道，ESD切除標(biāo)本的組織學(xué)導(dǎo)致了59%的病變病理升級(jí)，隨之改變的治療方案在31%，提出ESD不僅是HGIN治療手段，更可以明確診斷。隨著技術(shù)的新進(jìn)展，這種差異可能會(huì)減少，本研究中，ESD切除標(biāo)本的組織學(xué)導(dǎo)致13.0%病變的診斷改變，治療方案的相關(guān)變化在該單一中心隊(duì)列中為6.5%，此外，病變長徑>2 cm及大體類型的0-Ⅰ、0-Ⅱc是食管HGIN病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而其他因素如患者性別、病變部位、紅斑、結(jié)節(jié)、白斑、活檢塊數(shù)及盧戈氏碘染色等，兩組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤大小、大體類型這兩個(gè)因素均可在術(shù)前進(jìn)行直觀地評(píng)測，具有較大的臨床意義及實(shí)用價(jià)值。然而，本研究也有一些局限性，作為一個(gè)單中心的回顧性研究，樣本量較小。

綜上所述，病變長徑>2 cm及大體類型的0-Ⅰ、0-Ⅱc是食管HGIN患者ESD后病理升級(jí)的危險(xiǎn)因素。為提高對(duì)食管黏膜HGIN診斷的精確性，需綜合考慮以上因素，術(shù)前做好評(píng)估，精準(zhǔn)臨床決策，以期獲得最佳治療效果。

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