孔澤琳 顏瀟瀟 陳聲利 盧憲梅 劉永霞 周桂芝 郭 璇 王廣進(jìn) 田洪青

原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma, PCMZL)是原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤中最常見的一種，惡性程度低，屬惰性淋巴瘤。WHO分類中其被列為結(jié)外邊緣區(qū)黏膜相關(guān)組織淋巴瘤(MALT)，1983年Isaacson和Wright首先將MALT作為一種特殊類型的淋巴瘤進(jìn)行敘述[1]。但兩者之間的關(guān)系存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將其看做一個(gè)獨(dú)立病種[2]。PCMZL包括以往的原發(fā)性皮膚免疫細(xì)胞瘤、伴單克隆漿細(xì)胞的皮膚濾泡淋巴樣增生及部分皮膚髓外漿細(xì)胞瘤[3]。臨床表現(xiàn)為單發(fā)或多灶性斑塊或結(jié)節(jié)，組織病理由小的邊緣區(qū)B細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及反應(yīng)性T細(xì)胞混合浸潤組成，特征性表達(dá)Bcl-2，缺乏Bcl-6和CD10表達(dá)[4]。本文將報(bào)道1例PCMZL并將國內(nèi)外近年來關(guān)于此病的研究報(bào)道進(jìn)行回顧復(fù)習(xí)，以加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為臨床診療提供一定的依據(jù)。

1 臨床資料

患者，女，59歲。因右股部斑塊3年就診?；颊?年前無明顯誘因于右股部出現(xiàn)紅色斑塊，自覺輕度腫脹，無疼痛、瘙癢等自覺癥狀，曾于當(dāng)?shù)匕础捌つw感染”治療，效果欠佳，遂至我院門診就診?；颊咦园l(fā)病以來，飲食睡眠精神可，體重未見明顯減輕。既往體健，否認(rèn)系統(tǒng)性疾病史、傳染病史、藥物食物過敏史及家族中其他成員的類似病史。體格檢查：全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：于右股部見一類橢圓形淤紫色斑塊，皮損觸之質(zhì)硬，有浸潤感，邊界清楚(圖1)。臨床擬診：蕈樣肉芽腫？皮膚轉(zhuǎn)移癌？輔助檢查:血生化：乳酸脫氫酶278 U/L，肌酸激酶同功酶26 U/L，α-羥丁酸脫氫酶231 U/L。心電圖未見明顯異常。胸部、全腹部CT均未見明顯異常。組織病理示：(右股部)表皮大致正常，表皮下見一無浸潤帶，真皮全層片狀淋巴樣細(xì)胞浸潤(圖2)。免疫組化：淋巴樣細(xì)胞CD20(+)、CD79a(+)、Bcl-2(+)、MUM-1部分細(xì)胞(+)、小淋巴細(xì)胞CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD21示不規(guī)則FDC網(wǎng)、少許漿細(xì)胞CD38(+)、Kappa(-)、Lambda部分(+)，呈單克隆性表達(dá)，CD10、Bcl-6、CD30、CD56、CD123、cyclingD1均陰性，Ki-67約30%～40%(+)(圖3)。原位雜交：EBER陰性。診斷：符合皮膚邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。建議患者于綜合醫(yī)院血液科或腫瘤科就診系統(tǒng)治療，患者外科切除治療，隨訪1年多病情未復(fù)發(fā)，且無新發(fā)皮損。

2 討論

1982年公布的工作規(guī)范(working formulation,WF)及1988年修訂的Kiel分類是較早的關(guān)于淋巴瘤的分類方案，但并不適用于臨床，1994年發(fā)表修正的歐美淋巴瘤分類是較早的科學(xué)全面的惡性淋巴瘤分類。上述三種分類中均包括邊緣區(qū)淋巴瘤[5]。2005年世界衛(wèi)生組織-歐洲癌癥研究與治療組織(WHO-EORTC)對(duì)原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤的定義為：發(fā)病僅有皮膚表現(xiàn)，并且病情進(jìn)展6個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)皮膚以外其他臟器轉(zhuǎn)移的B細(xì)胞淋巴瘤[6]。根據(jù)2008年WHO-EORTC分類標(biāo)準(zhǔn)，又分為3種主要類型：①原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤(PCFCL)；②原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)淋巴瘤(PCMZL)；③原發(fā)性皮膚彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤/腿型(PCDLBCL/LT)。國內(nèi)明確診斷為原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤的病例報(bào)道較少[7-10]，大約有4例，不包括未明確分型的原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤，其中男2例，女2例，平均發(fā)病年齡為(43.00±12.36)歲，其中病程最長的1例為30余年，最短的1例為1年。國外對(duì)該病的報(bào)道及研究較多并且相對(duì)成熟。

圖1 右股部淤紫色斑塊

圖2 表皮大致正常，表皮下見一無浸潤帶，真皮全層片狀淋巴樣細(xì)胞浸潤(HE,×40)圖3 3a:CD20腫瘤細(xì)胞陽性(SP，×100);3b:CD21不規(guī)則FDC網(wǎng)(SP，×200)

邊緣區(qū)淋巴瘤與3號(hào)和(或)18號(hào)染色體三倍體及t(11；18)(q21;q21)易位有關(guān)。t(11；18)(q21;q21)易位是其特征性遺傳學(xué)標(biāo)志，此易位可引起11號(hào)染色體上凋亡抑制因子-2(API2)與18號(hào)染色體上的MALT1基因相融合[11]。也有許多患者存在(14；18)(q32;q21)易位，該染色體易位可使Bcl-2免疫球蛋白重鏈基因(IgH)增強(qiáng)子調(diào)控導(dǎo)致重排，使其在腫瘤細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，從而抗凋亡[12]。t(1；14)(p22；q32)導(dǎo)致Bcl-10表達(dá)異常與MALT淋巴瘤發(fā)病亦有關(guān)，上述易位可導(dǎo)致NF-κB分子通路激活，亦是MALT淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制之一[13]。與其他MALT淋巴瘤不同，PCMZL的發(fā)病與自身免疫性疾病無關(guān)，部分患者發(fā)病可能與感染伯氏疏螺旋體有關(guān)[3]，但可能只限于歐洲部分區(qū)域。

PCMZL皮損表現(xiàn)為無癥狀的丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊，紅、棕紅或紫色，周圍可繞以浸潤性紅斑，皮損常單發(fā)，好發(fā)于軀干、四肢[14]，平均發(fā)病年齡約50歲。關(guān)于PCMZL與其他疾病的關(guān)聯(lián)，有國外一項(xiàng)對(duì)80例PCMZL患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)有高達(dá)61.2%的PCMZL患者存在胃腸道疾病，較對(duì)照組的37.5%有明顯差異，一半的PCMZL患者存在胃食管反流，20%的PCMZL患者幽門螺桿菌血清學(xué)檢查陽性。包括腸易激綜合征及炎癥性腸病在內(nèi)的結(jié)腸疾病較對(duì)照組更多見。另外20%的PCMZL患者存在不同的自身免疫性疾病，包括橋本甲狀腺炎、紅斑狼瘡等[15]。

MALT淋巴瘤的組織病理學(xué)共同特點(diǎn)包括反應(yīng)性淋巴濾泡、淋巴上皮病變和幾種特異性細(xì)胞成分[11]。PCMZL病理表現(xiàn)為真皮及皮下組織的浸潤，浸潤的腫瘤細(xì)胞通常由小淋巴細(xì)胞、邊緣區(qū)B細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞、成熟的漿細(xì)胞和反應(yīng)性生發(fā)中心及巨噬細(xì)胞構(gòu)成[2]，生發(fā)中心通常呈淺灰色，有多形性增生，有時(shí)還可見少量中心母或免疫母樣細(xì)胞及反應(yīng)性T細(xì)胞[11,16]，某些情況下反應(yīng)性T細(xì)胞甚至可完全遮蓋腫瘤B細(xì)胞。淋巴瘤細(xì)胞可以含有“Dutcher小體”(嗜酸性核內(nèi)包涵體)，即免疫球蛋白核內(nèi)聚集。PCMZL往往在表皮下方向真皮內(nèi)呈楔形生長，具有“頭重”的特點(diǎn)，腫瘤常形成結(jié)節(jié)狀，這些結(jié)節(jié)部分是反應(yīng)性淋巴濾泡，部分是濾泡植入后形成的腫瘤性結(jié)節(jié)[11]。PCMZL被認(rèn)為具有兩個(gè)亞型，其中常見的一種為較常見的轉(zhuǎn)化型，表達(dá)IgG、IgA、IgE的漿細(xì)胞和許多混合T細(xì)胞浸潤在血管及腫瘤結(jié)節(jié)周圍，且存在表達(dá)IgD的反應(yīng)性生發(fā)中心，腫瘤細(xì)胞缺乏CXCR3的表達(dá)。另一種亞型為少見的非轉(zhuǎn)化型，其特征在于浸潤細(xì)胞一半為的表達(dá)IgM和CXCR3的腫瘤B細(xì)胞而反應(yīng)性T細(xì)胞較少，此類腫瘤B 細(xì)胞其亦是干擾素γ誘導(dǎo)的趨化因子受體，這也是其他MALT淋巴瘤的共同特征[16]。免疫表型為腫瘤細(xì)胞CD20+、CD79a+、bcl-2+、mum-1(+)，CD5-、CD10-、CD23-，生發(fā)中心標(biāo)志物Bcl-6和CD10在腫瘤細(xì)胞中呈陰性，但如果存在反應(yīng)性淋巴濾泡則呈陽性[3]。漿細(xì)胞限制性表達(dá)輕鏈蛋白kappa，有研究發(fā)現(xiàn)PCMZL存在較高的IgG4表達(dá)率[17]。僅有部分PCMZL病例可見增多的大細(xì)胞，且極少轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞淋巴瘤。CD5、CyclinD1等免疫組化染色可與淋巴瘤繼發(fā)于皮膚相鑒別[4]。有國外研究認(rèn)為，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(PDC)在啟動(dòng)T細(xì)胞及B細(xì)胞的免疫應(yīng)答和激活中起到關(guān)鍵作用，CD123+的FDC在PCMZL的早期病變和初始復(fù)發(fā)中有大量存在，而在其他B細(xì)胞淋巴瘤中存在較少，因此在PCMZL中檢測PDC簇可作為有用的輔助診斷標(biāo)記[18]。

國際皮膚淋巴瘤協(xié)會(huì)(ISCL)及歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)建議對(duì)CBCL進(jìn)行臨床分期，主要依據(jù)包括病史、查體、實(shí)驗(yàn)室檢查及全身CT或PET檢查。PCMZL無需進(jìn)行骨髓穿刺及活檢[3]。對(duì)于PCMZL，可應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測免疫球蛋白(Ig)輕鏈的單克隆表達(dá)或Ig重鏈的克隆重排，但國外有病例報(bào)道過雙克隆多病灶的PCMZL[19]。

PCMZL的鑒別診斷包括：①彌漫型皮膚濾泡中心淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞浸潤主要為中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞，因CD10和Bcl-6是生發(fā)中心細(xì)胞的標(biāo)志物，故該病表達(dá)CD10及Bcl-611;②B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL)也累及皮膚，臨床上及組織學(xué)上都與PCMZL相似，但腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的免疫表型不同，腫瘤細(xì)胞CD20+，CD79a+，CD5+，CD23+和CD43+2;③皮膚淋巴組織增生(CLP)：浸潤細(xì)胞成分復(fù)雜，除小淋巴細(xì)胞，還可見組織細(xì)胞等其他炎細(xì)胞[20]，且皮損常見于頭部，尤其是耳垂。

考慮到PCMZL為惰性淋巴瘤，如患者皮損表現(xiàn)為獨(dú)立的結(jié)節(jié)或累及部位較少，可進(jìn)行局部放療或切除[4]。如有伯氏疏螺旋體感染血清學(xué)陽性或應(yīng)用PCR技術(shù)檢測到伯氏疏螺旋體陽性的病例，可以嘗試給予口服抗生素(頭孢菌素類或四環(huán)素類)。皮損內(nèi)注射干擾素-α、利妥昔單抗、糖皮質(zhì)激素均可作為二線治療方案[2]。多發(fā)皮損可給予苯丁酸氮芥、干擾素α或利妥昔單抗治療，國內(nèi)有報(bào)道一例皮損泛發(fā)并伴有多發(fā)淋巴結(jié)的PCMZL應(yīng)用R-CHOP方案化療，其中利妥昔單抗用量為600 mg，效果顯著[10]。國外曾報(bào)道一例顱內(nèi)受累的PCMZL，對(duì)利妥昔單抗反應(yīng)良好，治療8年后無皮外轉(zhuǎn)移[21]。電化學(xué)療法可作為一種治療PCMZL的新方法，即將電穿孔和化療藥物組合用于局部治療，電穿孔可使電脈沖通過孔道誘導(dǎo)細(xì)胞膜的瞬時(shí)透化，從而使化療藥物擴(kuò)散到胞質(zhì)溶膠中，電化學(xué)療法對(duì)全身臟器毒副作用低，可用于姑息性治療不能切除的復(fù)發(fā)性PCMZL結(jié)節(jié)，不良反應(yīng)為色素沉著[22]。

該病預(yù)后良好，5年生存率約為100%[11]，預(yù)后明顯好于其他部位的MALT淋巴瘤[23]，但該病復(fù)發(fā)率較高，可達(dá)50%，少有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移[3]，僅有<10%的患者可見皮下擴(kuò)散，尤其是非轉(zhuǎn)移型亞型[2]，少有骨髓受累。遠(yuǎn)處播散通常發(fā)生于大細(xì)胞轉(zhuǎn)化及t(14;18)(q32;q21)Ig H/Bcl-2和t(14;18)(q32;q21)Ig H/MALT1的易位[2]。國際結(jié)外淋巴瘤工作組(IELSG)提出與惰性皮膚淋巴瘤預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括①乳酸脫氫酶(LDH)升高；②累及皮膚部位大于2處；③結(jié)外其他病變；據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，以上危險(xiǎn)因素均不具備時(shí)，疾病5年無進(jìn)展生存率可高達(dá)91%，如存在2個(gè)或以上危險(xiǎn)因素時(shí)，5年無進(jìn)展生存率只有48%[24]。另外，MYD88L265P基因突變也與預(yù)后相關(guān)[4]。

本例患者具有以下特點(diǎn)：①中老年女性，病史3年，皮損表現(xiàn)為單發(fā)的右股部淤紫色斑塊。②組織病理表現(xiàn)典型，免疫組化支持皮膚邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。③相關(guān)輔助檢查排除系統(tǒng)淋巴瘤累及皮膚的可能性，結(jié)合臨床表現(xiàn)、病史及組織病理等可明確診斷為原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。④該患者具備一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，即LDH升高，預(yù)后應(yīng)較良好。

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