呂慧 孫屏

前列腺原發(fā)的尿路上皮癌十分罕見，臨床早期診斷很困難，且容易轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。目前，國內(nèi)對(duì)該類病例的研究較少。為此，現(xiàn)結(jié)合我院診治的1例沿前列腺大導(dǎo)管生長的原發(fā)性尿路上皮癌臨床特征及病理特點(diǎn)，探討該病的治療及預(yù)后，以提高臨床醫(yī)師及病理醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)水平。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者男，66歲。因尿頻尿急、排尿困難伴夜尿增多2年加重半年，于2017年2月6日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)尿頻尿急、排尿困難，伴夜尿增多，無腰背部酸痛不適，未予重視，未經(jīng)治療。患者訴2年來上述癥狀逐漸加重，半年前感尿頻尿急、排尿困難加重，尿色淡紅，無血塊，夜尿7～8次/晚，無腰痛、尿痛，遂至我院泌尿外科門診就診，查總前列腺特異性抗原(TPSA)5.99 μg/L，予抗炎對(duì)癥等治療，肉眼血尿癥狀好轉(zhuǎn)。半月前，患者排尿困難明顯加重，伴尿頻尿急，無尿痛，尿色清，為進(jìn)一步診治而收入我院。起病期間患者神志清晰，精神可，食欲、睡眠一般，無惡心、嘔吐，無畏寒、發(fā)熱，大、小便如常，近期體質(zhì)量無明顯減輕。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏107 次/分，血壓165/99 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，呼吸20次/分。神志清，精神可，發(fā)育正常，營養(yǎng)一般。自主體位，應(yīng)答切題，查體合作。胸部、腹部及心臟檢查未見明顯異常。專科檢查：雙腎區(qū)平坦、對(duì)稱，無壓痛及叩擊痛，未聞及血管雜音。膀胱區(qū)無充盈，叩診鼓音。尿道外口無異常。雙側(cè)睪丸及附睪未觸及異常。肛門指檢：肛門括約肌張力正常，前列腺Ⅱ度增大，中央溝淺平，質(zhì)韌，未及結(jié)節(jié)，指套無染血。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

入院血常規(guī)：血紅蛋白152 g/L，紅細(xì)胞3.8×1012/L，白細(xì)胞14.7×109/L，血小板234×109/L，單核細(xì)胞0.021×109/L，中性粒細(xì)胞12.150×109/L。血生化：堿性磷酸酶128.9 U/L，載脂蛋白B 1.16 g/L，血鈣2.07 mmol/L，血鉀3.20 mmol/L，總膽固醇5.47 mmol/L，LDL-C 3.55 mmol/L，甘油三酯2.08 mmol/L，β2微球蛋白1.11 mg/L，血尿素氮4.98 mmol/L，血清肌酐62.6 μmol/L，白蛋白/球蛋白1∶1.45、白蛋白37.8 g/L、ALT 16.6 U/L、AST 15.2 U/L；住院尿沉渣示上皮細(xì)胞計(jì)數(shù)10.4/μl、pH 5.0、紅細(xì)胞194.9/μl、小圓上皮細(xì)胞7.8/μl、白細(xì)胞114.5/μl；TPSA 8.72 μg/L，游離PSA(FPSA)/TPSA 0.14。其余各項(xiàng)腫瘤指標(biāo)均正常。

三、診治經(jīng)過

臨床診斷：前列腺增生，前列腺癌待排。入院后第2日在B超引導(dǎo)下行前列腺穿刺活組織檢查(活檢)術(shù)，于前列腺雙側(cè)周圍帶各穿刺6條組織。術(shù)后病理結(jié)果：(雙側(cè))穿刺組織中有2條組織1/5區(qū)域見異型腺管。免疫酶標(biāo)示：異型腺管高分子角蛋白(CKH，+)，P504s(部分+)，P63(+)，細(xì)胞角蛋白5/6(CK5/6，小灶性+)，考慮前列腺增生，部分區(qū)域高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤(PIN)，建議密切隨訪。膀胱尿道鏡檢查黏膜光滑，未見新生物或潰瘍。對(duì)膀胱及尿道進(jìn)行隨機(jī)多點(diǎn)(9點(diǎn))活檢，病理示黏膜慢性炎。心電圖、X線片及各部位B超檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，盆腔CT檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)。根據(jù)癥狀體征及CT等檢查結(jié)果，患者前列腺增生診斷明確，現(xiàn)因排尿困難癥狀較重，已影響生活質(zhì)量。于入院第5日行經(jīng)尿道前列腺等離子切除術(shù)。術(shù)中見前列腺大小約為5.0 cm×4.5 cm×3.5 cm，以兩側(cè)葉增生為主，中葉輕度增生，膀胱頸部稍抬高。膀胱內(nèi)小房小梁輕度增生。雙輸尿管開口正常，噴尿清。在持續(xù)膀胱沖洗下，按左側(cè)葉、右側(cè)葉、中葉、前葉順序電切前列腺、最后修切膀胱頸部及前列腺尖部。術(shù)后病理示：短梭形的腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀分布，細(xì)胞異型性明顯，核分裂像可見，部分細(xì)胞團(tuán)周圍可見裂隙形成，少量區(qū)域可見細(xì)胞團(tuán)內(nèi)壞死。腫瘤細(xì)胞分布于正常前列腺腺體之間。腫瘤巢周圍可見少量炎性細(xì)胞浸潤。免疫組織化學(xué)(免疫組化)標(biāo)記示：腫瘤細(xì)胞PSA(-)，P504s(-)，Ki-67(30%+)，CK7(+)，CK20(+)，CKH(+)，基底細(xì)胞CK5/6(部分+)，P63(部分+)，見圖1。病理診斷為前列腺癌，結(jié)合臨床及免疫組化標(biāo)記結(jié)果，考慮前列腺原發(fā)的尿路上皮癌。術(shù)后癥狀緩解明顯。術(shù)后膀胱內(nèi)灌注吡柔比星化學(xué)治療1個(gè)周期(每周1次，連續(xù)6次)?；謴?fù)良好，分別于2017年7月20日及2018年1月18日于本院門診復(fù)查2次，各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物正常，MRI復(fù)查盆腔無腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，無淋巴結(jié)腫大。

討 論

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤。西方國家的前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于亞洲地區(qū)，但隨著我國生活方式逐漸西式化，PSA篩查的普及以及人口老齡化的加重，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年上升[1]。前列腺腺癌占前列腺腫瘤的絕大部分，但前列腺原發(fā)性尿路上皮癌僅占成人前列腺癌腫瘤的0.7%～2.8%[2]。梁騰紅等[3]對(duì)302例前列腺穿刺活檢標(biāo)本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，僅有1例前列腺原發(fā)的尿路上皮癌。目前，前列腺尿路上皮癌可能有以下4種發(fā)病機(jī)制：①前列腺部尿道及前列腺導(dǎo)管近盲端部分被覆有尿路上皮，在接觸特定致癌物質(zhì)時(shí)，可以與膀胱尿路上皮一樣，發(fā)生惡變；②因膀胱頸部和三角區(qū)在解剖位置上彼此相鄰，所以膀胱的浸潤性尿路上皮癌經(jīng)這2個(gè)部位的膀胱壁向下浸潤至前列腺實(shí)質(zhì)內(nèi)；③膀胱黏膜的原位癌蔓延至前列腺尿道部，并向下發(fā)展，浸潤前列腺實(shí)質(zhì)；④膀胱及尿道內(nèi)的尿路上皮癌種植到前列腺內(nèi)[4]。其中前列腺尿路上皮單獨(dú)惡變較為罕見，即原發(fā)性前列腺尿路上皮癌。

圖1 該例沿前列腺大導(dǎo)管生長的原發(fā)性尿路上皮癌患者的病理檢查結(jié)果

A：腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀分布(蘇木素-伊紅染色，×100)；B：腫瘤細(xì)胞分布于前列腺腺體間(蘇木素-伊紅染色，×100)；C：腫瘤細(xì)胞PSA呈陰性表達(dá)(免疫組化染色，×100)；D：腫瘤細(xì)胞呈CK7陽性表達(dá)(免疫組化染色，×20)

前列腺原發(fā)的尿路上皮癌在臨床上缺乏特異性癥狀，多以尿路梗阻和血尿?yàn)橹?，血清PSA水平與腫瘤的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)[5]。前列腺直腸指檢亦無明顯特征性表現(xiàn)。前列腺原發(fā)尿路上皮癌早期與前列腺癌以及浸潤性尿路上皮癌侵犯前列腺較難鑒別。確診需行臨床病理組織活檢。前列腺癌的腫瘤細(xì)胞核大、空淡，核仁明顯，排列呈密集的小腺管及大篩孔狀，腺管可呈雙嗜性胞漿。而尿路上皮癌的腫瘤細(xì)胞為多邊形或梭形，細(xì)胞核深染，核分裂像易見，胞漿嗜酸性，呈巢團(tuán)狀或索狀排列，腫瘤細(xì)胞巢周圍可見大量炎性細(xì)胞浸潤。部分分化較差的前列腺腺癌與索狀排列的尿路上皮癌較難區(qū)分，免疫組化有助于診斷，尿路上皮癌的腫瘤細(xì)胞免疫組化結(jié)果中PSA、CKH和P504s均呈陰性表達(dá)，而P63、CK7及CK20呈不同程度陽性表達(dá)。PSA陰性、CKH陽性表達(dá)支持腫瘤來源于尿路上皮，反之PSA陽性、CKH陰性支持腫瘤來源于前列腺上皮[2]。Varinot等[6]認(rèn)為， PSA、PSAP、P504s、CK7和P63是鑒別低分化腺癌與尿路上皮癌首選的標(biāo)志物。對(duì)于所懷疑的尿路上皮癌病例，均應(yīng)排除膀胱原發(fā)尿路上皮癌累及前列腺的可能。因此，要對(duì)膀胱及尿道黏膜進(jìn)行多點(diǎn)隨機(jī)活檢，排除隱匿癌的可能。

原發(fā)性前列腺尿路上皮癌最初累及尿道周圍腺體和導(dǎo)管，并沿前列腺導(dǎo)管和腺泡擴(kuò)散，并以同樣的方式累及輸精管、精囊腺及間質(zhì)組織。原發(fā)性前列腺尿路上皮癌有極強(qiáng)的組織穿透能力，能夠穿透膀胱頸部及周圍軟組織向膀胱黏膜及前列腺尿道部浸潤生長。在所有原發(fā)性前列腺尿路上皮癌中，有大部分在發(fā)病時(shí)多已進(jìn)展至T3或T4期，有20%的患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅有1%～4%未侵犯膀胱[7]。本例在入院時(shí)即已行膀胱尿道鏡檢查，反復(fù)確認(rèn)膀胱黏膜無腫塊及潰瘍形成。且腫瘤細(xì)胞的形態(tài)及免疫組化標(biāo)志物均支持尿路上皮來源，故診斷為原發(fā)性前列腺尿路上皮癌。

原發(fā)性前列腺尿路上皮癌的主要治療手段是外科手術(shù)及輔助放射和(或)化學(xué)治療，并無明確且統(tǒng)一的治療方案。因本病在臨床上無特征性癥狀且進(jìn)展較快，所以預(yù)后極差。Angulo等[8]對(duì)12例該病患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者平均生存時(shí)間為24.1(5～48)個(gè)月。間質(zhì)浸潤是影響原發(fā)性尿路上皮癌預(yù)后的重要因素。若發(fā)現(xiàn)根治標(biāo)本或電切標(biāo)本中有間質(zhì)浸潤，其預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)差于局限于導(dǎo)管或腺泡內(nèi)的尿路上皮癌。根治性手術(shù)是局部切除病灶，延長生存時(shí)間的有效措施；經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)可以作為一種改善生活質(zhì)量的姑息性手段，但不能有效改善預(yù)后；化學(xué)治療可以有效防止腫瘤復(fù)發(fā)，但不良反應(yīng)明顯；放射治療有助于局部控制病灶，但單純放射治療者的長期生存率較低，多與化學(xué)治療聯(lián)合使用。原發(fā)性前列腺尿路上皮癌為非激素依賴性腫瘤，所以，去勢(shì)手術(shù)及內(nèi)分泌治療對(duì)其無效。因此，早期診斷對(duì)于制定合理的治療方案至關(guān)重要。

[1] 孫穎浩.前列腺癌診治進(jìn)展.上海醫(yī)學(xué),2011,34(7):487-488.

[2] 陳慶生,原發(fā)性前列腺尿路上皮癌2例報(bào)道并文獻(xiàn)練習(xí).臨床醫(yī)藥實(shí)踐,2013,22(3):181-183.

[3] 梁騰紅,張冬梅,盧德宏, 趙蘭，許建軍，趙莉紅.少見前列腺癌類型45例臨床病理學(xué)分析.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2012,28(10),1073-1077.

[4] 包佑根,王金根,毛允義,賈靈華.前列腺尿路上皮癌4例分析.江西醫(yī)藥，2017,7(6):515-517.

[5] 歐文,于洋,楊玻.原發(fā)性前列腺尿路上皮癌二例報(bào)道并文獻(xiàn)練習(xí).中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2015,38(5):379-380.

[6] Varinot J, Cussenot O, Roupret M, Conort P, Bitker MO, Chartier-Kastler E, Cheng L, Compérat E.HOXB13 is a sensitive and specific marker of prostate cells, useful in distinguishing between carcinomas of prostatic and urothelial origin.Virchows Arch,2013,463(6):803-809.

[7] 詹運(yùn)運(yùn),孫毅倫，蔣敏.原發(fā)性前列腺尿路上皮癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,40(12),1697-1698.

[8] Angulo JC, Núez C, Gonzalez J,Rodriguez N, Hernández E,Castillo E,Rodríguez-Barbero JM. Primary transitional cell carcinoma of the prostate: a male disease with dismal prognosis despite cisplatin-based systemic chemotherapy. J Mens Health, 2010,7(1):64-92.