李 磊 陸亞朋 朱崇峰 尚鳳偉 馬振林 李國(guó)成

周口市中心醫(yī)院兒科，河南 周口 466001

在危重癥患者的搶救和治療中，機(jī)械通氣發(fā)揮著十分重要的作用，而鎮(zhèn)靜無(wú)疑是機(jī)械通氣治療的重要組成部分，適宜的鎮(zhèn)靜可有效減輕患者的痛苦、恐懼和應(yīng)激反應(yīng)，增加人機(jī)協(xié)調(diào)性，有利于機(jī)械通氣時(shí)間的縮短[1-3]。而處于機(jī)械通氣的患兒，因其特殊心理特點(diǎn)和對(duì)陌生環(huán)境鎮(zhèn)靜在機(jī)械通氣患兒的的恐懼，更易出現(xiàn)焦慮煩躁等不良應(yīng)激反應(yīng)，甚至人機(jī)對(duì)抗的表現(xiàn)，因此救治中更為重要。目前咪達(dá)唑侖因其起效快、鎮(zhèn)靜作用可靠、消除半衰期短等優(yōu)勢(shì)，是機(jī)械通氣患兒首選鎮(zhèn)靜藥物。但咪達(dá)唑侖無(wú)鎮(zhèn)痛作用，且治療過(guò)程中容易導(dǎo)致過(guò)度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、蘇醒延遲和譫妄的發(fā)生[4]。右美托咪定作為一種新型高效、高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)兼具鎮(zhèn)痛作用，對(duì)呼吸無(wú)抑制[5]。目前研究顯示其在成人機(jī)械通氣治療中，較咪達(dá)唑侖有一定的優(yōu)勢(shì)[6-9]。但國(guó)內(nèi)目前關(guān)于右美托咪定在18歲以下的兒童使用安全性和有效性尚不明確，且應(yīng)用于機(jī)械通氣患兒的鎮(zhèn)靜研究報(bào)道較少，但依然被越來(lái)越多地用于兒童麻醉和重癥監(jiān)護(hù)[10-15]。

本研究將右美托咪定用于機(jī)械通氣患兒的鎮(zhèn)靜治療，并與咪達(dá)唑侖進(jìn)行對(duì)比，對(duì)其鎮(zhèn)靜效果及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行觀(guān)察分析，以期為右美托咪定在兒科鎮(zhèn)靜應(yīng)用上提供更多理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2013-03—2017-03就診于周口市中心醫(yī)院PICU，需行機(jī)械通氣輔助治療并需鎮(zhèn)靜的患兒120例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為觀(guān)察組和對(duì)照組各60例，觀(guān)察組應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜，對(duì)照組采用咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜。觀(guān)察組男32例，女28例，年齡(6.5±1.2)歲；其中重癥肺炎25例，ARDS 20例，重癥哮喘15例。對(duì)照組男31例，女29例，年齡(6.6±1.3)歲；其中重癥肺炎27例，ARDS 21例，重癥哮喘12例。2組患者性別、年齡及疾病種類(lèi)間無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患兒符合機(jī)械通氣輔助治療標(biāo)準(zhǔn)[16]；(2)需進(jìn)行機(jī)械通氣時(shí)間>48 h；(3)患兒均具有語(yǔ)言能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重先天性心臟病，嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重肝、腎等臟器損傷；(2)智力發(fā)育異?；蛑w癱瘓；(3)對(duì)鎮(zhèn)靜藥物過(guò)敏；(4)顱腦、心臟手術(shù)及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需血管活性藥維持的患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法觀(guān)察組：首先給予負(fù)荷劑量0.5 μg/kg鹽酸右美托咪啶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL：200 μg)，靜脈泵入10 min，之后以0.2 ～0.7 μg/(kg·h)的速度維持靜脈泵入。對(duì)照組：首先給予負(fù)荷劑量0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖(徐州恩華藥業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL：10mg)，靜脈泵入1 min，之后以0.02～0.2 mg/(kg·h)的速度維持靜脈泵入。2組患兒根據(jù)Ramsay評(píng)分調(diào)整泵入鎮(zhèn)靜藥泵速，使Ramsay評(píng)分維持在3～4分。同時(shí)2組患兒均加用鎮(zhèn)痛藥芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL：0.1 mg)，以0.4～2 μg/(kg/ h)的速度泵入，并根據(jù)FPS鎮(zhèn)痛評(píng)分調(diào)整芬太尼劑量，使FPS鎮(zhèn)痛評(píng)分維持在0～1分。

1.3觀(guān)察指標(biāo)記錄比較2組患兒鎮(zhèn)靜藥物起效時(shí)間即從用藥開(kāi)始到Ramsay評(píng)分為3～4分所需時(shí)間，停藥后喚醒時(shí)間。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分(Ramsay Scale，RSS)：1 分—不安靜，煩躁；2 分—安靜，合作；3 分—嗜睡，對(duì)指令有反應(yīng)；4 分—嗜睡，刺激反應(yīng)敏捷；5 分—嗜睡，刺激反應(yīng)遲鈍；6 分—嗜睡，刺激無(wú)反應(yīng)。并且比較2組患兒達(dá)到鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意，芬太尼的使用劑量。FPS(Faces Pain Scale，F(xiàn)PS)鎮(zhèn)痛評(píng)分：0 分—不痛，1 分—微痛，2 分—有些痛，3 分—很痛，4 分—疼痛劇烈，5 分—疼痛難忍。

對(duì)2組患兒在用藥前和用藥起效后的心率(heart rate，HR)、呼吸頻率(Respiratory rate，RR)、平均動(dòng)脈血壓(mean artery pressure，MAP)、脈搏血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SpO2)進(jìn)行分析比較。

對(duì)2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析比較。不良反應(yīng)包括：(1)心血管系統(tǒng)，鎮(zhèn)靜期間HR低于用藥前20%或發(fā)生Ⅱ度-Ⅱ型及以上房室傳導(dǎo)阻滯，MAP低于用藥前30%；SpO2低于用藥前3%；(2)消化系統(tǒng)，鎮(zhèn)靜期間出現(xiàn)惡心、嘔吐；(3)呼吸系統(tǒng)，停藥撤機(jī)后出現(xiàn)呼吸抑制(呼吸頻率<10 次/min )；(4)神經(jīng)系統(tǒng)，采用pCAM-ICU，對(duì)患兒進(jìn)行譫妄評(píng)估。記錄2組患兒PICU時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間，并進(jìn)行比較分析。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛情況比較2組患兒鎮(zhèn)靜效果顯示：達(dá)到鎮(zhèn)靜滿(mǎn)意時(shí)間觀(guān)察組較對(duì)照組明顯減少(P<0.05)；同時(shí)停用鎮(zhèn)靜藥物后，觀(guān)察組喚醒所需時(shí)間也較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。另外2組患者鎮(zhèn)痛比較顯示，觀(guān)察組達(dá)到鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意所需芬太尼的使用劑量較對(duì)照組明顯減少(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛情況比較

2.2組患兒用藥前后HR、RR、MAP及SpO2比較2組患兒鎮(zhèn)靜藥使用后HR、RR、MAP的數(shù)值較未使用鎮(zhèn)靜藥前均顯著下降(P<0.05)，而SpO2較未使用鎮(zhèn)靜藥前有明顯上升(P<0.05)；鎮(zhèn)靜藥使用前2組患兒HR、RR、MAP、SpO2的比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；鎮(zhèn)靜藥使用后，觀(guān)察組HR較對(duì)照組有明顯下降(P<0.05)，但其他指標(biāo)2組間比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患兒用藥前后HR、RR、MAP及SpO2比較

注：用藥后與用藥前相比，*P<0.05；觀(guān)察組與對(duì)照組相比#P<0.05

2.3 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀(guān)察組中心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)(心動(dòng)過(guò)緩或低血壓)發(fā)生率較對(duì)照組明顯較少(P<0.05)；對(duì)照組消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率較觀(guān)察組明顯增加(P<0.05)；觀(guān)察組呼吸抑制發(fā)生率較對(duì)照組顯著減少(P<0.05)；觀(guān)察組譫妄發(fā)生率顯著減少對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

2.4 2組患兒入住PICU時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間比較2組患兒入住PICU時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間均無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表4 2組患兒入住PICU時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間比較

3 討論

右美托咪定與α1、α2腎上腺素能受體結(jié)合比例約為1：1 600[17]，因此是一種選擇性極高的α2受體激動(dòng)劑。不同于苯二氮類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物，其鎮(zhèn)靜機(jī)制主要是通過(guò)激活位于腦干藍(lán)斑核中的α2受體，而產(chǎn)生擬睡眠的鎮(zhèn)靜作用[18]，另外右美托咪定還可抑制脊髓背角痛覺(jué)神經(jīng)電活動(dòng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，它是目前唯一兼具鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用的藥物[19，37-40]。此外，目前的研究證實(shí)該藥對(duì)呼吸抑制的作用非常小，同時(shí)引起停藥后患者發(fā)生譫妄的比例也非常低[20，41-45]。目前國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道，右美托咪定較咪達(dá)唑侖達(dá)到鎮(zhèn)靜滿(mǎn)意所需時(shí)間明顯縮短[21-23]。

有研究顯示，用藥后短時(shí)間內(nèi)，右美托咪定的鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯高于咪達(dá)唑侖[24，46-49]。這與本研究的結(jié)果相似。但有研究報(bào)道顯示，右美托咪定與咪達(dá)唑侖達(dá)到鎮(zhèn)靜滿(mǎn)意所需時(shí)間無(wú)明顯差異[25，50-53]。張寶成等[26]通過(guò)對(duì)比研究缺認(rèn)為咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜起效快于右美托咪定。這可能與初始給藥劑量、給藥速度相關(guān)。故有待進(jìn)一步研究采取標(biāo)準(zhǔn)化的給藥方式，對(duì)該結(jié)論進(jìn)行深入探討。此外，有研究報(bào)道，右美托咪定較咪達(dá)唑侖可明顯較少舒芬太尼的使用劑量[27，54-58]。研究也發(fā)現(xiàn)，因右美托咪定兼具鎮(zhèn)痛作用，可使鎮(zhèn)痛藥物芬太尼的使用劑量得以明顯的減少[28-30，59-60]，這樣便會(huì)降低聯(lián)合用藥引起不良反應(yīng)的發(fā)生率，但是本研究未進(jìn)行單獨(dú)使用右美托咪定與右美托咪定聯(lián)合芬太尼間鎮(zhèn)痛效果及藥物所需使用劑量的比較研究，故右美托咪定是否可取代芬太尼所起到的鎮(zhèn)痛作用，單獨(dú)使用尚待進(jìn)一步研究證實(shí)[61-63]。

本研究對(duì)右美托咪定使用前后患者基本生命體征變化進(jìn)行分析表明，右美托咪定的使用可顯著降低患者HR、RR、MAP的數(shù)值，而顯著提高患者SpO2。這表明右美托咪定可顯著改善患者的應(yīng)激狀態(tài)和交感神經(jīng)的興奮，且其改善患者應(yīng)激狀態(tài)的作用于咪達(dá)唑侖相當(dāng)[31-32]。這與目前報(bào)道基本一致。另外，既往研究證實(shí)，右美托咪定可較咪達(dá)唑侖有效降低患兒血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素和去甲腎上腺素的水平[33-34]。

在不良反應(yīng)發(fā)生的比較上，右美托咪定整體上引起的不良反應(yīng)發(fā)生率較咪達(dá)唑侖明顯降低，尤其在引起呼吸抑制與譫妄方面，本研究中應(yīng)用右美托咪定的患兒僅均有1例發(fā)生呼吸抑制或譫妄，且不排除芬太尼的影響，較咪達(dá)唑侖組有著極為顯著的降低。

農(nóng)鳳秋等[35-36]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用右美托咪定較咪達(dá)唑侖會(huì)明顯降低患兒機(jī)械通氣時(shí)間與入住PICU的時(shí)間。

而本研究中，2組患兒機(jī)械通氣時(shí)間與入住PICU的時(shí)間無(wú)明顯差異。這可能與疾病譜的構(gòu)成有關(guān)，本研究認(rèn)為鎮(zhèn)靜雖可能對(duì)機(jī)械通氣與入住PICU的時(shí)間有著一定的影響，但是與患兒疾病的嚴(yán)重程度更加相關(guān)。也可能與研究中樣本量尚較小，可能會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚相關(guān)。故究竟右美托咪定可否減少機(jī)械通氣與入住PICU的時(shí)間尚待進(jìn)一步多中心大樣本的研究去證實(shí)。

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