張慧 刁玉濤 武晶晶 王廣娟 1,

(1.濟(jì)南大學(xué)·山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250062;2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,山東 濟(jì)南 250062; 3.山東省濟(jì)南市疾病預(yù)防控制中心免疫預(yù)防所，山東 濟(jì)南 250021)

生物技術(shù)隨社會發(fā)展不斷進(jìn)步，同時(shí)國家擴(kuò)大預(yù)防接種免疫規(guī)劃方案，從而使得接種疫苗的種類不斷增加，同時(shí)質(zhì)量和接種率得到相應(yīng)的提高。但是接種后也會出現(xiàn)一系列的反應(yīng)，稱為疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(adverse events following immunization, AEFI)。而AEFI是指在預(yù)防接種期間或免疫接種后可能會發(fā)生的懷疑和預(yù)防接種相關(guān)的反應(yīng)或事件[1-2]，且受到公眾更多的關(guān)注[3]。雖然大部分用于免疫預(yù)防的疫苗制劑是安全、有效的，但個(gè)別AEFI反應(yīng)不可避免[4]。

在所有的AEFI中，發(fā)熱和局部紅腫最常見[5]，以往研究只采用某種疫苗接種后不良反應(yīng)的發(fā)生率來評價(jià)疫苗接種的質(zhì)量，而忽視了不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)效性。因此，本研究針對接種后最常見的發(fā)熱反應(yīng)進(jìn)行生存分析[6]，進(jìn)一步了解常見預(yù)防接種疫苗的發(fā)熱反應(yīng)時(shí)間分布，對預(yù)防接種的安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過中國AEFI信息管理系統(tǒng)監(jiān)測收集2014～2015年濟(jì)南市所有接種國家免疫疫苗的個(gè)案數(shù)據(jù)1541例。

1.2 方法 將預(yù)防接種資料和臨床診斷為發(fā)熱的個(gè)案數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析。

1.3 發(fā)熱臨床表現(xiàn) 發(fā)熱反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)為腋測法[7]測得患兒的體溫≥37.1 ℃，接種疫苗后體溫37.1～37.5℃為弱反應(yīng)；37.6～38.5℃為中反應(yīng)；>38.6℃為強(qiáng)反應(yīng)。部分發(fā)熱一般持續(xù)1～2天，很少超過3天，個(gè)別出現(xiàn)在接種后4～22天。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 納入的個(gè)案數(shù)據(jù)經(jīng)過Excel 2003格式文件錄入與整理后，導(dǎo)入SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，先采用矩法對從預(yù)防接種到發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)的時(shí)間間隔分布做正態(tài)性檢驗(yàn)，然后分析接種后到出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)時(shí)間間隔的生存曲線主要用Kaplan-Meier法，最后通過Breslow檢驗(yàn)對不同疫苗發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)的生存曲線做假設(shè)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有疫苗從接種到出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)的時(shí)間間隔 從預(yù)防接種到反應(yīng)的時(shí)間間隔呈右偏態(tài)分布；利用矩法做假設(shè)檢驗(yàn)同樣表明數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，其均數(shù)10.31天；中位數(shù)1.00天。最集中的發(fā)熱反應(yīng)主要在接種后的0～4天之間。

2.2 不同疫苗接種后發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生率 在預(yù)防接種后，所有疫苗均出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，總發(fā)生率為67.89%。麻疹疫苗的發(fā)熱率最高(96.23%)，而最不容易發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)的是卡介苗(27.27%)，見表1.

2.3 所有疫苗接種后發(fā)熱反應(yīng)的時(shí)間間隔的生存曲線 分析各類疫苗從接種開始到發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)的時(shí)間間隔的生存曲線主要采用用的是Kaplan-Meier法?？傻玫礁饕呙绨l(fā)生發(fā)熱反應(yīng)半數(shù)發(fā)生時(shí)間為14.00天，95%的可信區(qū)間為(3.98, 21.99)天。

2.4 每種疫苗接種后發(fā)熱反應(yīng)的時(shí)間分布 首先針對各疫苗從接種到發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)的時(shí)間間隔分布問題，根據(jù)頻數(shù)分布圖可看出不符合正態(tài)分布，進(jìn)一步做正態(tài)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示呈正態(tài)分布，應(yīng)以中位生存(發(fā)生發(fā)熱反應(yīng))時(shí)間描述各疫苗的發(fā)熱反應(yīng)時(shí)間分布。理論上各疫苗的半數(shù)發(fā)熱時(shí)間分布差異較大。通過對不同疫苗的發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生曲線做假設(shè)檢驗(yàn)，各疫苗之間從接種到發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)時(shí)間間隔的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明各疫苗間導(dǎo)致發(fā)熱反應(yīng)的特性存在顯著差異。白破、百白破(無細(xì)胞)、百白破IPV+Hib五聯(lián)和脊灰(滅活)疫苗的半數(shù)發(fā)熱反應(yīng)時(shí)間為2～3天，說明這幾類疫苗較易出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，其次為Hib疫苗。其它疫苗發(fā)生發(fā)熱的半數(shù)反應(yīng)時(shí)間較長，故不易發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)。出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)的生存曲線出現(xiàn)交叉現(xiàn)象，有必要將各疫苗進(jìn)行歸類合并后重新分析，見表2。

表1所有疫苗發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)的頻數(shù)分布

Table1Frequencydistributionoffeverresponsetoallvaccines

疫苗名稱發(fā)熱反應(yīng)無有接種數(shù)發(fā)生率(×10-2)Hib24345858.62乙肝(酵母)11496081.67乙腦(減毒)7869392.47卡介苗1582334.78水痘11273872.97流感(裂解)6323871.05流腦疫苗1615116790.42甲肝 6313783.78百白破疫苗30931162050.16肺炎(多價(jià))9364580.00脊灰28326053.33麻疹3495294.23麻腮風(fēng)17466373.02麻風(fēng)2012714786.39合計(jì)4821019150167.89

2.5 疫苗歸類合并后發(fā)熱反應(yīng)的時(shí)間分布 將類似疫苗進(jìn)行合并歸類：流腦系列包括流腦A+C(結(jié)合)、流腦A+C+Y+W135、流腦A+C群、流腦A群共計(jì)4種；甲肝系列包括甲肝(減毒)、甲肝(滅活)2種；百白破+脊灰系列包括白破、百白破(無細(xì)胞)、百白破IPV+Hib五聯(lián)、脊灰(減毒)、脊灰(滅活)共5種；麻腮風(fēng)系列包括麻疹、麻腮風(fēng)、麻風(fēng)共3種；無法依相似程度歸類的疫苗包括Hib、乙肝(酵母)、乙腦(減毒)、卡介苗、水痘、流感(裂解)、肺炎(多價(jià))共7種，歸到其它類別。進(jìn)一步揭示了百白破+脊灰系列疫苗具有更短的半數(shù)發(fā)熱時(shí)間，平均6.00天，95%可信區(qū)間為(4.11，7.89)天，與其它疫苗的發(fā)熱時(shí)間分布具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(2=112.119，P<0.01)。流腦系列、甲肝系列和麻腮風(fēng)系列疫苗的生存曲線與其它類別疫苗交叉，說明這3類疫苗也可以歸類到其它疫苗系列，從而形成區(qū)分度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的2條生存曲線，分別表示其它系列疫苗和百白破+脊灰系列疫苗,見表3。

表2 各種疫苗的半數(shù)發(fā)熱時(shí)間(天) Table 2 Half of the various fever time

注：Hib，b型流感嗜血桿菌疫苗；為生存曲線的數(shù)據(jù)點(diǎn)太少而不足以估計(jì)半數(shù)生存(發(fā)熱)時(shí)間。

表3 各種疫苗系列的半數(shù)發(fā)熱時(shí)間(天) Table 3 Half of the various vaccine series fever time

3 討論

在AEFI一般反應(yīng)中，發(fā)熱和紅腫報(bào)告率最高[5]。本研究監(jiān)測的所有個(gè)案中所接種的疫苗均發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)，總發(fā)生率(67.89%)，明顯高于深圳市南山區(qū)發(fā)熱總發(fā)生率(59.17%)[5],低于河北保定市(71.59%)[8],且低于同省相鄰城市泰安70.17%[9], 全國總發(fā)生率三年逐漸降低，分別為80.84%[10]， 67.43%[11]，65.40%[12]濟(jì)南市與11年全國總發(fā)生率(67. 43%)[11]相持平。

以前的相關(guān)研究僅以接種疫苗后出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率來評價(jià)疫苗的質(zhì)量和特性。而此次研究則注重通過生存分析得到接種各疫苗發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)半數(shù)發(fā)生時(shí)間，以此作為評價(jià)疫苗質(zhì)量肯接種特性的新指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)所有被監(jiān)測疫苗接種后總的半數(shù)發(fā)熱時(shí)間為15.00天，95%的可信區(qū)間為(3.98, 22.02)天。從接種到發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)是預(yù)防接種中常見的一般反應(yīng)，接種不同種類的疫苗發(fā)生發(fā)熱的時(shí)間也不一致。若發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)時(shí)間超過理論半數(shù)發(fā)生時(shí)間15.00天的，可能為預(yù)防接種偶合癥[13]所致。然而疫苗的本有性質(zhì)并不能引起偶合癥，因此這并不屬于異常反應(yīng)。對于預(yù)防接種來說，偶合癥只是偶然的與時(shí)間具有相關(guān)性，而不是因果關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，單純從發(fā)生率考察，最容易發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)的是麻疹疫苗(MV)，MV具有良好的免疫效果，全稱為麻疹減毒活疫苗，接種進(jìn)入機(jī)體后，可能會出現(xiàn)發(fā)熱紅腫等反應(yīng)[14]。因此，在接種此類疫苗時(shí)要做好預(yù)防工作。而卡介苗、流腦A+C+Y+W135、麻腮風(fēng)等系列疫苗相對來說發(fā)熱反應(yīng)并不明顯，但不能因此忽略接種時(shí)的注意事項(xiàng)，應(yīng)避免預(yù)防接種所帶來的異常反應(yīng)。

發(fā)熱是預(yù)防接種時(shí)所產(chǎn)生的一種常見的炎癥反應(yīng)，但是隨著傳染病發(fā)病的減少和疫苗使用數(shù)量及品種的增加，廣大群眾和媒體對預(yù)防接種的關(guān)注已從是否患傳染病轉(zhuǎn)移到是否會因預(yù)防接種引起健康危害上來，尤其對于兒童預(yù)防接種。而Thoon等研究發(fā)現(xiàn)新加坡15．60% 的兒童AEFI可能或確定和疫苗接種有關(guān)[15]。曾有研究表明1例接種麻疹疫苗后，偶合癲癇，結(jié)合所有臨床表現(xiàn)以及有關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)，以上均不說明與接種麻疹疫苗有因果關(guān)系，純屬偶合[16]。

2016年山東濟(jì)南非法經(jīng)營疫苗系列案件影響甚大，主要暴露的是疫苗的儲存以及運(yùn)輸過程中影響疫苗有效性的問題，但這都應(yīng)該嚴(yán)格按照《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》[17]執(zhí)行，必須達(dá)到WHO關(guān)于疫苗監(jiān)管體系(National Regulatory Assessment，NRA)的要求[18]。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，發(fā)現(xiàn)百白破和脊髓灰質(zhì)炎系列疫苗相對于其它疫苗具有更短的半數(shù)發(fā)熱時(shí)間，為及時(shí)有效的預(yù)防接種該類疫苗后出現(xiàn)的發(fā)熱不良反應(yīng)提供參考。2011年山東省下發(fā)了《山東省預(yù)防接種異常反應(yīng)具體補(bǔ)償辦法(試行)》[19]，但由于對AEFI的調(diào)查診斷，全國并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此收集個(gè)案方面仍存在漏洞[20]，所以本研究仍存不足。

【參考文獻(xiàn)】

[1]衛(wèi)生部. 全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案[J]. 中國疫苗和免疫, 2011(1): 72-81.

[2]常利民, 劉大衛(wèi), 王華慶. 國內(nèi)外疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告和診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究現(xiàn)狀[J]. 中國疫苗和免疫, 2012(5):465-468.

[3]Osman Mansoor．WHO/WPRO immunization safety surveillance：guidelines for managets of immunization programmes un reporting and investigating adverse events following immunization．Manila：WHO/WPRO，1999：15-71．

[4]WHO. Global advisory committee on vaccine safety, December 2012[J]. Wkly Epidemiol Rec, 2013, 88(6): 65-72.

[5]崔利偉. 2005-2013年深圳市南山區(qū)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測分析[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2015, 42(16):3022-3024.

[6]武晶晶. 濟(jì)南市2012-2013年疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測分析[D]. 濟(jì)南大學(xué), 2016.

[7]萬學(xué)紅, 盧雪峰. 診斷學(xué). 第8版[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 2013. 88.

[8]吳冰冰, 張玉璽, 賈磊,等. 河北省保定市2013-2015年疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測分析[J]. 中國疫苗和免疫, 2016(4):438-443.

[9]李文芳. 2008-2013年泰安市預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測及分析[J]. 預(yù)防醫(yī)學(xué)情報(bào)雜志, 2016, 32(7):664-669.

[10] 武文娣,劉大衛(wèi),李克莉,等.中國2010年疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析[J].中國疫苗和免疫,2012,18(5):385-397.

[11] 武文娣, 李克莉, 鄭景山,等. 中國2011年疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析[J]. 中國疫苗和免疫, 2013(2):97-109.

[12] Wu WD, Liu DW, Li KL,etal. Analysis on surveillance data of adverse events following immunization in China,2012 [J]. Chinese Journal of Vaccines and Immunization, 2014,20 (1): 1-12.

[13] 中華人民共和國衛(wèi)生部.預(yù)防接種工作規(guī)范[S].北京:衛(wèi)生部疾控司, 2005:35.

[14] 刁連東. 主編.麻疹.第1版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2001，219-231.

[15] THOON KC，SOH SB，LIEW WK，etal．Active surveillance of adverse events following childhood immunization in Sin-gapore[J]．Vaccine，2014，32(39)：5000.

[16] 謝廣中. “預(yù)防接種與偶合癥”試題[J]. 上海預(yù)防醫(yī)學(xué), 2008,20(5):134-134.

[17] 中華人民共和國國務(wù)院令．疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例 [S]．2005，3，24．

[18] WHO/Immunization Vaccines and Biologicals(IVB)．Joint Medical Products Assessment Tools of National Regulatory System Vaccines Assessment[S]．Geneva，Switzerland，2004．

[19] 山東省衛(wèi)生廳，財(cái)政廳，山東省預(yù)防接種異常反應(yīng)具體補(bǔ)償辦法(試行)[Z]．魯衛(wèi)疾控發(fā)[2011]2號．201l.

[20] 常利民, 劉大衛(wèi), 李克莉,等. 全國2008～2010年接種疫苗后過敏性休克監(jiān)測結(jié)果分析[J]. 中國疫苗和免疫, 2012(5):398-401.