秦舟 占美 何治堯 徐珽

中圖分類號(hào) R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）06-0779-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.14

摘 要 目的：評(píng)價(jià)SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）對(duì)比CapeOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的成本-效果，為探索更具經(jīng)濟(jì)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療方案提供參考。方法：基于已發(fā)表的一項(xiàng)高質(zhì)量的Ⅲ期隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)（研究對(duì)象系同為亞裔的韓國(guó)人），根據(jù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者疾病發(fā)展過(guò)程建立Markov模型，將模型分為無(wú)進(jìn)展生存狀態(tài)、疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和死亡狀態(tài)，結(jié)合我院的相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)SOX方案與CapeOX方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析，并用敏感性分析驗(yàn)證模型分析結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果：根據(jù)Markov模型分析結(jié)果，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的CapeOX方案，SOX方案可增加0.14 質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），同時(shí)成本增加35 493.45元，其增量成本-效果比為253 524.64元/QALYs，高于我國(guó)的意愿支付閾值（168 201.201元/QALYs）。單因素敏感性分析提示奧沙利鉑的費(fèi)用對(duì)成本-效果分析結(jié)果的影響最大；概率敏感性分析提示隨著我國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的增長(zhǎng)，SOX方案具有成本-效果的概率逐漸增加。結(jié)論：當(dāng)前在我國(guó)，與標(biāo)準(zhǔn)的CapeOX方案相比，SOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不具有成本-效果，不推薦作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的首選方案。

關(guān)鍵詞 SOX方案；CapeOX方案；奧沙利鉑；替吉奧；卡培他濱；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；成本-效果分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the cost-effectiveness of SOX regimen （tegafur+oxaliplatin） vs. CapeOX regimen （capecitabine+oxaliplatin） in the treatment of metastatic colorectal cancer， and to provide reference for exploring more economical first-line regimen of metastatic colorectal cancer. METHODS： Based on published high-quality Ⅲ-phase randomized controlled trial， Markov model was established according to the process of disease development in patients with metastatic colorectal cancer. The model was divided into progression-free survival state， progressive disease state and death state. Combined with relevant data of our hospital， pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis was conducted for SOX regimen and CapeOX regimen. Sensitivity analysis validation model was used to analyze the stability of the model. RESULTS： According to the results of Markov model operation， compared to standard CapeOX regimen， SOX regimen could increase 0.14 QALYs， and cost increased by 35 493.45 yuan； incremental cost-effectiveness ratio was 253 524.64 yuan/QALYs， which was higher than willingness-to-pay （WTP） threshold （168 201.201 yuan/QALYs）. Single factor sensitivity analysis showed that cost of oxaliplatin had the most important impact on the result of cost-effectiveness analysis. Probabilistic sensitivity analysis depicted that with the increase of GDP per capita， the probability of SOX regimen with cost-effectiveness would increase. CONCLUSIONS： At present， compared with standard CapeOX regimen， SOX regimen has no cost-effectiveness for metastatic colorectal cancer， which is not recommended as the first choice for first-line treatment of metastatic colorectal cancer.

KEYWORDS SOX regimen； CapeOX regimen； Oxaliplatin； Tegafur； Capecitabine； Metastatic colorectal cancer； Cost-effective ness analysis

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer）是最為常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)直腸癌是女性腫瘤患者的第二大死因，是男性腫瘤患者的第三大死因[1]。因飲食習(xí)慣改變、身體鍛煉不足和遺傳易感性差異等因素，使得發(fā)展中國(guó)家的結(jié)直腸癌患者有年輕化趨勢(shì)[1]。近年來(lái)腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，結(jié)直腸癌等惡性腫瘤不僅嚴(yán)重威脅患者的生命，降低其生存質(zhì)量，同時(shí)還給其家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。氟尿嘧啶類藥物是治療晚期（轉(zhuǎn)移性）結(jié)直腸癌的常用化療藥物。但靜脈輸注5-氟尿嘧啶有很多不利因素，包括靜脈炎和由此引起的并發(fā)癥，且輸注時(shí)間長(zhǎng)、患者依從性不佳。鑒于口服給藥可以避免以上弊端，提高患者的依從性，歐美及日本均開展了口服氟尿嘧啶類藥物研發(fā)，其中的代表藥物是卡培他濱和替吉奧。目前，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南已推薦卡培他濱用于晚期結(jié)直腸癌的治療[4-5]；替吉奧也已被日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于晚期胃癌、頭頸部癌、直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌等的治療。

成本-效果分析是目前應(yīng)用最廣的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方法之一，而健康效用值測(cè)量是成本-效果分析的常用步驟。健康效用值是指人們對(duì)某種健康狀態(tài)的偏好程度，是生命質(zhì)量的量化指標(biāo)。本研究通過(guò)對(duì)采用SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）與CapeOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的健康效用值進(jìn)行測(cè)量，并測(cè)算兩種治療方案所用的成本，進(jìn)而建立Markov模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析，旨在探索更具經(jīng)濟(jì)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療方案，以減輕患者的費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究涉及的病例資料來(lái)源于目前已發(fā)表的一項(xiàng)高質(zhì)量的Ⅲ期隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)[6]（研究對(duì)象系同為亞裔的韓國(guó)人，目前并無(wú)以我國(guó)人群為研究對(duì)象的大型高質(zhì)量臨床試驗(yàn)）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，經(jīng)組織學(xué)診斷為腺癌，具有可測(cè)量病灶；（2）年齡≥18歲：（3）功能狀態(tài)評(píng)分（PS）為0～2分，肝腎及血液系統(tǒng)無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，能耐受化療；（4）既往接受過(guò)輔助放化療者可納入，但需保證輔助放化療結(jié)束時(shí)間距入組試驗(yàn)時(shí)間至少有6個(gè)月；（5）均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)后接受過(guò)化療或者免疫治療；（2）嚴(yán)重肝腎功能不全。

治療方案：SOX方案和CapeOX方案，均為3周化療方案（每21 d重復(fù)直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良事件，最多9個(gè)化療周期后用替吉奧或卡培他濱維持治療）。SOX方案：在每個(gè)化療周期的第1～14天口服替吉奧膠囊40 mg/m2，每天2次；在第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，輸注時(shí)間約2 h。CapeOX方案：在每個(gè)化療周期的第1～14天口服卡培他濱片1 000 mg/m2，每天2次；在第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，輸注時(shí)間約2 h。

臨床結(jié)果：SOX組和CapeOX組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為8.5、6.7個(gè)月[HR=0.79，95%CI（0.60，1.04），P<0.001]（HR指風(fēng)險(xiǎn)比，CI指置信區(qū)間）；總生存期（OS）分別為21.2、20.5個(gè)月[HR=0.82，95%CI（0.61，1.10），P=0.18]；SOX組患者3～4度血液學(xué)毒性的發(fā)生率較CapeOX組高（中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率：P<0.001；血小板減少癥發(fā)生率：P<0.001），詳見表1。

1.2 效果的確定

通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)不同的疾病狀態(tài)PFS（這里指無(wú)進(jìn)展生存狀態(tài)）、疾病進(jìn)展（PD）和死亡（Death）狀態(tài)賦予不同的健康效用值，以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為效果衡量指標(biāo)，然后計(jì)算不同治療方案組的QALYs值。QALYs值等于剩余的生命年數(shù)乘以這段時(shí)間內(nèi)的健康效用值，本研究中效果包括PFS、PD兩種狀態(tài)的QALYs值。

1.3 成本的確定

從我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，以醫(yī)療費(fèi)用表示成本，貨幣為人民幣?？紤]到直接非醫(yī)療費(fèi)用和間接費(fèi)用因條件差異大，難以準(zhǔn)確計(jì)算，本研究中將其忽略，只計(jì)算直接醫(yī)療費(fèi)用，即患者實(shí)際承擔(dān)的醫(yī)療成本。則本研究醫(yī)療費(fèi)用包括治療疾病相關(guān)費(fèi)用（如化療藥物費(fèi)用及檢查、住院等費(fèi)用）及處理不良事件的費(fèi)用（如重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液等藥物費(fèi)用），費(fèi)用結(jié)算按月計(jì)。藥品費(fèi)用、檢查費(fèi)用、住院費(fèi)用等相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)源于我院信息系統(tǒng)（HIS），所有藥品價(jià)格均按進(jìn)口品種統(tǒng)計(jì)。

1.4 模型建立及成本-效果分析

應(yīng)用Treeage軟件建立Markov模型。根據(jù)結(jié)直腸癌的疾病發(fā)展過(guò)程，本研究對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受化療（SOX方案或CapeOX方案）后設(shè)立PFS、PD、Death 3個(gè)狀態(tài)，模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)將PFS、PD、Death狀態(tài)的健康效用值分別設(shè)定為0.803、0.749、0[7]。設(shè)定1年為1個(gè)轉(zhuǎn)移周期，模擬期限設(shè)定為10年（因?yàn)?0年后幾乎所有的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均已死亡）；并以每年3%的貼現(xiàn)率對(duì)未來(lái)的治療成本和效果同時(shí)進(jìn)行貼現(xiàn)。

率轉(zhuǎn)化為概率的公式為：P（1月）=1-0.5（1/發(fā)展到某事件的中位時(shí)間）。該公式來(lái)源于P=1-e-R（注：e為數(shù)學(xué)常數(shù)，是自然對(duì)數(shù)的底數(shù)，其值約為2.718 28；R為率）和R=-ln[0.5]/（發(fā)展到某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的時(shí)間/治療周期數(shù)）[8-9]。本研究的轉(zhuǎn)移概率如表2所示（表中，1：SOX組；2：CapeOX組；PPFS_PFS：PFS狀態(tài)到PFS狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率；PPFS_PD：PFS狀態(tài)到PD狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率；PPFS_Death：PFS狀態(tài)到Death狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率；PPD_PD：PD狀態(tài)到PD狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率；PPD_Death：PD狀態(tài)到Death狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率）。

本研究基于所建立的Markov模型對(duì)SOX組與CapeOX組進(jìn)行成本-效果分析，計(jì)算成本-效果比（CER），并計(jì)算增量成本-效果比（ICER）。以CapeOX組（標(biāo)準(zhǔn)方案）為參照，SOX組相對(duì)于CapeOX組的ICER=（CSOX-CCapeOX）/（ESOX-ECapeOX）（注：C表示兩組的成本；E表示兩組對(duì)應(yīng)的QALYs值）。將ICER與意愿支付（WTP）閾值進(jìn)行比較，以確定所考察的方案是否具有經(jīng)濟(jì)性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦：ICER<3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）時(shí)，該方案具有成本-效果；ICER>3倍人均GDP時(shí)，該方案不具有成本-效果[10]。據(jù)維基百科網(wǎng)站2016年11月4日公布的數(shù)據(jù)，我國(guó)2016年人均GDP為8 141美元[11]；根據(jù)中國(guó)外匯交易中心網(wǎng)站2016年12月5日的實(shí)時(shí)匯率，1美元=6.887元人民幣[12]；由此換算得2016年我國(guó)人均GDP為56 067.067元人民幣。基于此GDP值，則WTP閾值為168 201.201元/QALYs。

1.5 敏感性分析

敏感性分析方法包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析方法。單因素敏感性分析采用相關(guān)變量同時(shí)升高或降低20%（敏感性分析的上限或下限）的方式，其結(jié)果以龍卷風(fēng)圖表示；概率敏感性分析以Monte Carlo模擬的形式將建立的模型運(yùn)行10 000次，其結(jié)果以曲線圖表示。本研究同時(shí)采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析兩種方法。

2 結(jié)果

2.1 效果

經(jīng)測(cè)量，SOX組PFS、PD狀態(tài)的效果和總的效果分別是0.60、0.49、1.09 QALYs；CapeOX組PFS、PD狀態(tài)的效果和總的效果分別是0.49、0.46、0.95 QALYs，詳見表3。

2.2 成本

治療過(guò)程中，因?yàn)镾OX組接受的化療周期的中位數(shù)高于CapeOX組（8 vs. 6），且SOX組的骨髓抑制發(fā)生率高于CapeOX組，對(duì)癥處理骨髓抑制的費(fèi)用較高，故SOX組的成本高于CapeOX組，詳見表4。

2.3 成本-效果分析結(jié)果

SOX組與CapeOX組的CER分別為138 272.06、121 287.47元/QALYs，SOX組相對(duì)于CapeOX組的ICER為253 524.64元/QALYs，高于WTP閾值（168 201.201元/QALYs），詳見表5。經(jīng)Markov模型進(jìn)行成本-效果分析，散點(diǎn)圖見圖2。

2.4 敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果如圖3所示（圖中，1：SOX組；2：CapeOX組；cOxaliplatin：奧沙利鉑費(fèi)用；cS1：替吉奧費(fèi)用；cCapecitabine卡培他濱費(fèi)用；cAE：不良事件處理費(fèi)用；cPD：PD狀態(tài)的治療成本；cHospital：住院費(fèi)用；cMaintenance：維持治療費(fèi)用；ePFS：PFS狀態(tài)的健康效用值；ePD：PD狀態(tài)的健康效用值）。由圖3可知，奧沙利鉑的費(fèi)用對(duì)成本-效果分析結(jié)果的影響最大，其次是替吉奧和卡培他濱的費(fèi)用；而且，SOX組奧沙利鉑的費(fèi)用對(duì)成本-效果分析結(jié)果的影響大于CapeOX組奧沙利鉑的費(fèi)用，這是因?yàn)镾OX組接受的奧沙利鉑化療周期的中位數(shù)比CapeOX組更高，所以SOX組的奧沙利鉑費(fèi)用高于CapeOX組。

概率敏感性分析結(jié)果如圖4所示。由圖4可知，當(dāng)人均GDP增長(zhǎng)時(shí)，WTP閾值隨之增長(zhǎng)，SOX組具有成本-效果的概率逐漸增加。

3 討論

CapeOX方案是目前指南推薦用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[4-5]。而該項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，從臨床結(jié)果看SOX方案可以作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的替代方案[6]。為了進(jìn)一步對(duì)比兩種方案的經(jīng)濟(jì)性，本研究通過(guò)建立Markov模型進(jìn)行了成本-效果分析，結(jié)果顯示因?yàn)镾OX方案一線治療周期的中位數(shù)高于CapeOX方案，且SOX方案的骨髓抑制發(fā)生率較高，導(dǎo)致SOX方案的成本高于CapeOX方案，增量成本為35 493.45元。結(jié)果表明，就目前我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平而言，SOX方案相比CapeOX方案不具有成本-效果。并且在我國(guó)，替吉奧用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌屬于超說(shuō)明書用藥（超適應(yīng)證），臨床應(yīng)用時(shí)存在醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。因此，從我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，不推薦SOX方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的首選方案。

鑒于目前暫無(wú)從我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)評(píng)價(jià)SOX方案用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，本研究系首次就SOX方案對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)的CapeOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，故對(duì)未來(lái)的臨床決策有一定的參考價(jià)值。而本研究所建立的Markov模型能夠更為準(zhǔn)確地模擬轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的疾病發(fā)展過(guò)程，且可密切結(jié)合臨床試驗(yàn)中的生存曲線，故所得結(jié)論可信度較高。然而，由于本研究是根據(jù)已發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，因此研究設(shè)計(jì)存在一定局限性。最主要的局限性在于模型所涉及的數(shù)據(jù)不夠詳實(shí)，因此假設(shè)不可避免。同時(shí)，因?yàn)榕R床試驗(yàn)設(shè)定嚴(yán)格的入組條件，兩組患者的基線資料具有可比性，而實(shí)踐中患者的病情、給藥情況、不良事件發(fā)生情況存在個(gè)體差異，故將該臨床試驗(yàn)結(jié)果和本研究模型分析結(jié)果外推到實(shí)際患者群體尚存在局限性。

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（收稿日期：2017-04-09 修回日期：2018-02-03）

（編輯：周 箐）