湯少梁 陳文靜

中圖分類(lèi)號(hào) R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）06-0784-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.15

摘 要 目的：評(píng)價(jià)吉西他濱（G）、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GM）、吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS）3種方案治療晚期胰腺癌的經(jīng)濟(jì)性。方法：本研究從患者角度出發(fā)，構(gòu)建Markov模型，對(duì)我國(guó)18～75歲晚期胰腺癌患者接受3種化療方案的長(zhǎng)期成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行計(jì)算；采用成本-效果分析等方法，結(jié)合意愿支付水平（WTP）判斷其經(jīng)濟(jì)性，并進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果：成本-效果分析結(jié)果顯示，G方案治療晚期胰腺癌患者成本-效果比（C/E）為145 228.52元/12.26 質(zhì)量調(diào)整生命月（QALMs）， GM方案的C/E為154 783.88元/11.39 QALMs， GS方案的C/E為315 485.28元/23.26 QALMs，G方案為優(yōu)選方案。增量成本-效果（ICER）分析結(jié)果顯示， GS與G方案的ICER為15 479.64，超過(guò)本研究設(shè)定的WTP（12 563元）；而GM與G方案的ICER為-10 999.89，GM屬于絕對(duì)劣勢(shì)的方案。敏感性分析結(jié)果表明，G方案vs.GM方案的ICER結(jié)果不穩(wěn)定，受模型中的參數(shù)影響較大；而G方案vs.GS方案和GM方案vs.GS方案對(duì)比的ICER分析結(jié)果均較為穩(wěn)定。G方案較GS方案更具成本-效果；GM方案雖然較GS方案更具經(jīng)濟(jì)性，但是優(yōu)越性相對(duì)不明顯。結(jié)論：在意愿支付水平內(nèi)，成本-效果分析結(jié)果顯示吉西他濱單藥治療為最優(yōu)方案，但敏感性分析結(jié)果尚不能確定哪一種方案為最優(yōu)方案。

關(guān)鍵詞 晚期胰腺癌；Markov模型；成本-效果分析；敏感性分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the economical efficiency of gemcitabine （G）， gemcitabine combined with oxaliplatin （GM）， gemcitabine combined with S-1 （GS） in the treatment of advanced pancreatic cancer （APC）. METHODS： From the perspective of patients， Markov model was constructed to calculate long-term cost and health outcomes of 3 chemotherapy regimens in Chinese APC patients aged 18-75 old. Cost-effectiveness analysis were used to determine the economic level according to willingness-to-pay （WTP）. The sensitivity analysis was conducted for cost， effectiveness and other indexes. RESULTS： The results of cost-effectiveness analysis showed that the cost effectiveness ratio （C/E） of G regimen in the treatment of advanced pancreatic cancer was 145 228.52 yuan/12.26 QALMs； C/E of the GM regimen was 154 783.88 yuan/11.39 QALMs； C/E of GS regimen was 315 485.28 yuan/23.26 QALMs； and the G regimen was the best option. The incremental cost-effectiveness （ICER） of GS and G regimen was 15 479.64， exceeded the WTP （12 563 yuan） set in this sutdy， while ICER of GM and G regimen was -10 999.89， and the GM regimen was absolutely inferior. Results of sensitivity analysis showed that ICER of G regimen vs. GM regimen was unstable and influenced greatly by the parameters of the model. Results of ICER analysis of G regimen vs. GS regimen and GM regimen vs. GS regimen kept stable. Compared to GS regimen， G regimen showed cost-effectiveness characteristics and GM regimen showed economic characteristics； the superiority was relatively less obvious. CONCLUSIONS： Within the level of WTP， cost-effectiveness analysis shows that gemcitabine is the optimal solution. However， sensitivity analysis result can not yet determine which scheme is the best one.

KEYWORDS Advanced pancreatic cancer； Markov model； Cost-effectiveness analysis； Sensitivity analysis

胰腺癌的發(fā)病率和病死率近年來(lái)在全球范圍內(nèi)呈逐年升高的趨勢(shì)。在美國(guó)，胰腺癌位列胃腸道惡性腫瘤前3位，2015年有48 960例新病例被確診[1]。在歐盟國(guó)家，2014年死于胰腺癌的男性患者約41 300例，死亡率約0.008%；女性患者約41 000例，死亡率約0.005 6%[2]。2015年，胰腺癌的發(fā)病率在我國(guó)居第9位，但從病死率來(lái)看，胰腺癌的發(fā)病率僅次于肝癌，位居第2位，約50%的胰腺癌患者被查出患病時(shí)已經(jīng)處于Ⅲ期或Ⅳ期[3]。

一項(xiàng)基于全球疾病負(fù)擔(dān)探討胰腺癌指南與循證方法質(zhì)量的權(quán)威研究納入了14個(gè)相關(guān)指南（包括5個(gè)循證指南），涉及四大洲（亞洲、歐洲、北美洲和大洋洲）和4個(gè)國(guó)際組織。在這14個(gè)指南中，較理想的治療類(lèi)別主要是化療、手術(shù)、放療和支持治療（生物治療或中醫(yī)治療）[4]。本研究基于上述指南，選取3種常見(jiàn)化療方案（吉西他濱、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧），對(duì)其治療晚期胰腺癌（APC）的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床篩選經(jīng)濟(jì)有效的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型一般可以分為基于患者個(gè)體水平的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)研究和基于相關(guān)資料整合的模型法研究。本研究根據(jù)在我國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)研究和已發(fā)表的文獻(xiàn)資料獲取療效與成本信息，采用Markov模型對(duì)3種治療晚期胰腺癌的方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)。本研究以陳菊香等[5]的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)為主要參照。由于該臨床研究?jī)H比較了3種方案的臨床效果，因此本研究中治療成本、不良反應(yīng)（包括白細(xì)胞降低、外周神經(jīng)毒性、腹瀉、皮疹、惡心嘔吐等）治療成本和健康效用值等數(shù)據(jù)參考國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)確定[6-23]。

1.2 患者一般資料

該研究共納入87例患者，觀(guān)察時(shí)間為2010年5月-2013年5月?；颊弑浑S機(jī)分為3組：吉西他濱單藥組（G 組，G方案）23例、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組（GM組，GM方案）33例、吉西他濱聯(lián)合替吉奧組（GS組，GS方案）31例。3組患者性別、年齡、疾病初始狀態(tài)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）經(jīng)病理組織學(xué)確診或根據(jù)癥狀、體征、腫瘤標(biāo)志物以及2項(xiàng)以上影像學(xué)方法確診為胰腺癌，不能手術(shù)或已經(jīng)轉(zhuǎn)移；（3）既往未接受過(guò)放化療，功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）為70 分；（4）預(yù)測(cè)生存期>3個(gè)月，具有影像學(xué)檢查顯示的可測(cè)量病灶，化療前查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常，均無(wú)化療禁忌。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有吞咽困難、完全或不完全消化道梗阻、消化道活動(dòng)性出血或穿孔等導(dǎo)致口服藥物有困難者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）合并有臨床癥狀明顯的心血管或呼吸系統(tǒng)疾病者。

1.4 治療方法

根據(jù)陳菊香等[5]的給藥方案，G組患者給予吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，d1，8；GM組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)用奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1，8；GS組患者在G組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用替吉奧：體表面積<1.25 m2者給予40 mg/d，體表面積為1.25～1.5 m2者給予60 mg/d，體表面積>1.5 m2者給予80 mg/d，口服，bid，d1-14。3組患者均以21 d 為1個(gè)周期。2個(gè)周期后復(fù)查計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），評(píng)價(jià)療效，并比較3組患者的生存期和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 Morkov模型的建立

應(yīng)用Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型的原理和方法，對(duì)上述3種治療晚期胰腺癌的化療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[24]，本研究的Markov狀態(tài)包括疾病緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展和死亡4種，詳見(jiàn)圖1。本研究假定各個(gè)Markov狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)移患者必須經(jīng)過(guò)進(jìn)展才可以到達(dá)“吸收態(tài)”，即死亡。

2.1 成本信息

本研究從患者角度出發(fā)，為了更具代表性，參考2017年江蘇省人民醫(yī)院相應(yīng)治療方案的用藥種類(lèi)與價(jià)格，結(jié)合陳菊香等[5]研究中臨床試驗(yàn)用藥方案以及實(shí)際情況來(lái)確定每種治療方案的成本。最終，吉西他濱選擇山東羅欣藥業(yè)股份有限公司的羅茜（商品名），規(guī)格為1 g/瓶，單價(jià)為1 022元；奧沙利鉑選擇江蘇恒瑞制藥股份有限公司的艾恒（商品名），規(guī)格為100 mg/瓶，單價(jià)為579元；替吉奧膠囊選擇山東齊魯制藥有限公司的蘇立（商品名），規(guī)格為20 mg×42片/盒，單價(jià)為2 049元。考慮到數(shù)據(jù)的可獲得性，本研究中的不良反應(yīng)成本參考文獻(xiàn)[5]。3種方案單周期治療成本如表1所示。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率

3種方案下的不良反應(yīng)主要發(fā)生在穩(wěn)定狀態(tài)或緩解狀態(tài)。本研究不良反應(yīng)按WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0級(jí)（無(wú)）、Ⅰ級(jí)（輕度）、Ⅱ級(jí)（中度）、Ⅲ級(jí)（重度）和Ⅳ級(jí)（威脅患者生命）五級(jí)，本研究針對(duì)的是晚期胰腺癌藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，并且臨床上Ⅰ、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)成本較小，可忽略不計(jì)，因此本研究中僅納入了Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率均來(lái)自于文獻(xiàn)[5]。G方案不良反應(yīng)主要以神經(jīng)損害為主，發(fā)生率為15.0%；GM方案不良反應(yīng)主要以中性粒細(xì)胞減少為主，發(fā)生率為18.0%；GS主案不良反應(yīng)主要以中性粒細(xì)胞減少與皮疹為主，發(fā)生率均為13.0%，詳見(jiàn)表2。

2.3 效用信息

健康效用值是在所有健康狀態(tài)中，不同的健康狀態(tài)相對(duì)于完全健康的權(quán)重，是評(píng)價(jià)某種健康狀況滿(mǎn)意程度的指標(biāo)，是反映個(gè)體健康狀況的綜合指數(shù)。每個(gè)健康狀態(tài)效用值都處于0～1 之間，0表示死亡，1表示完全健康。本研究的健康效用值來(lái)源于Romanus D等[6]多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照的研究成果，該研究用EQ-5D量表來(lái)評(píng)估晚期胰腺癌患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQOL），具體效用值見(jiàn)表3。本研究假設(shè)3種治療方案下患者各健康狀態(tài)的效用值一致。

2.4 療效指標(biāo)

本研究計(jì)算轉(zhuǎn)移概率所基于的臨床效果指標(biāo)主要為相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。其中，RR=（OS-PFS）/OS；PFS是指受試者進(jìn)入試驗(yàn)到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或死亡的時(shí)間；DOR是第1次被評(píng)為完全緩解（CR）或部分緩解（PR）進(jìn)行開(kāi)始到第1次評(píng)估為進(jìn)展或死亡的時(shí)間。為了使療效數(shù)據(jù)更具有普適性，通過(guò)篩選符合條件的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[6-23]，系統(tǒng)整理3種治療方案的臨床效果，采用Excel 2010版軟件對(duì)納入文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)內(nèi)容提取計(jì)算得到RR、OS、PFS、DOR的最終值，詳見(jiàn)表4。

2.5 轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算

轉(zhuǎn)移概率的確定是多狀態(tài)Markov模型非常關(guān)鍵的一個(gè)環(huán)節(jié)。本研究轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算方法是基于DEALE原理，將時(shí)間長(zhǎng)度轉(zhuǎn)化為率指標(biāo)，再將率指標(biāo)轉(zhuǎn)化為概率[23]。

本研究模擬時(shí)間范圍設(shè)定為5年，共60個(gè)治療周期。根據(jù)DEALE原理將周期換算成月，因此最終效果指標(biāo)為質(zhì)量調(diào)整生命月（QALM）。通過(guò)對(duì)RR、OS、PFS、DOR的計(jì)算，得到患者的轉(zhuǎn)移概率，詳見(jiàn)表5。

2.6 閾值標(biāo)準(zhǔn)

我國(guó)目前尚沒(méi)有關(guān)于成本-效果分析的閾值標(biāo)準(zhǔn)。WHO利用人均國(guó)民生產(chǎn)總值（GDP）與增量成本效果比（ICER）的關(guān)系將成本-效果研究結(jié)果分為三類(lèi)：（1）ICER<1倍人均GDP為極具成本-效果；（2）ICER在1～3倍人均GDP為具有成本-效果；（3）ICER>3倍人均GDP為不具成本-效果。本研究采用3倍人均GDP作為成本-效果的閾值（從國(guó)家統(tǒng)計(jì)局網(wǎng)站查得2015年我國(guó)人均GDP為50 251元），由此得到本研究年意愿支付標(biāo)準(zhǔn)（WTP）為150 753元，由于本研究Markov模型中以1個(gè)月為1個(gè)周期，因此得出月WTP為12 563元。

3 基于Markov模型的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

3.1 成本-效果分析

本研究的Markov模型中以1個(gè)月為1個(gè)周期，由于晚期胰腺癌生存率較低，因此共模擬60個(gè)周期，即5年時(shí)間，觀(guān)察5年之后接受3種方案治療晚期胰腺癌的最終成本-效果。本研究根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南及導(dǎo)讀（2015版）》中對(duì)貼現(xiàn)率的規(guī)定，擬采用5%作為本研究的貼現(xiàn)率。

通過(guò)Markov模型中的成本-效果分析，可以得到圖2。圖中GM為被成本-效果邊界曲線(xiàn)直接淘汰的方案，因?yàn)橄鄬?duì)于成本最低的G方案，其獲得的效果也最小，GM方案對(duì)比G方案的ICER斜率為負(fù)值。因此，GM方案處于絕對(duì)劣勢(shì)（Dominated）。通過(guò)Markov模型模擬的3種方案治療晚期胰腺癌5年后的成本-效果詳見(jiàn)表6。

由表6可見(jiàn)，相對(duì)于G方案而言，GM方案的成本比G方案高9 555.36元，但是增量效果比G方案小0.87 QALMs，因此GM與G方案的ICER為負(fù)值（-10 999.89），屬于絕對(duì)劣勢(shì)的方案；而GS方案中成本、效果均大于G方案，且ICER為正值（15 479.64），但是大于本研究設(shè)定的閾值（12 563元）。因此，在閾值范圍內(nèi)，3種方案中G方案為治療晚期胰腺癌的最佳選擇。

3.2 敏感性分析

3.2.1 單因素敏感性分析 由于本研究中的數(shù)據(jù)來(lái)源有限，因此對(duì)輸入Markov模型的這些參數(shù)都進(jìn)行單因素敏感性分析，以檢驗(yàn)這些變量對(duì)成本-效果分析結(jié)果的影響。3種治療方案兩兩比較繪制單因素敏感性分析旋風(fēng)圖（Tornado graph），結(jié)果見(jiàn)圖3～圖5（圖中，C_Chem_G、C_Chem_GM、C_Chem_GS分別表示G、GM、GS方案的藥物成本，C_ST表示二線(xiàn)治療成本，C_Dia表示治療腹瀉的成本，C_Rash表示治療皮疹的成本，C_Neur表示治療神經(jīng)病變的成本，C_Neut表示治療粒細(xì)胞減少的成本，C_Thr表示治療血小板減少的成本，U_R、U_S、U_P、U_D分別表示緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展、死亡的健康效用值）。

通過(guò)單因素敏感性分析可以看出，G方案與GM方案比較，由于敏感性分析ICER的下限（-10 999.88）小于WTP，因此上述參數(shù)在敏感性分析的范圍內(nèi)對(duì)ICER研究結(jié)果有一定影響（如圖3所示）；G方案與GS方案、GM與GS比較時(shí)，其敏感性分析ICER的下限（15 479.64、13 541.38）均大于WTP，表明各參數(shù)在其敏感性分析范圍內(nèi)變化對(duì)ICER結(jié)果影響不太大（如圖4、圖5所示）。

3.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析采用Monte Carlo模擬的方法，每次模擬產(chǎn)生10 000人的Markov隊(duì)列，共模擬1 000次，可以得到1 000個(gè)Markov隊(duì)列，經(jīng)過(guò)計(jì)算可以得到治療晚期胰腺癌的3種化療方案相互比較的ICER，進(jìn)而可以進(jìn)行概率敏感性分析。根據(jù)Monte Carlo模擬結(jié)果，3種方案概率敏感性分析的成本-效果見(jiàn)圖6。

圖6中橫坐標(biāo)表示效果，縱坐標(biāo)表示成本，在3種方案各自1 000個(gè)模擬結(jié)果中，反映了三者成本和效果的差別。圖中可以看出，G方案和GM方案的成本-效果較接近，GS方案的成本-效果較其他兩個(gè)方案差別較大。3種方案相互比較的ICER散點(diǎn)圖見(jiàn)圖7～圖9。

圖7的橫坐標(biāo)和縱坐標(biāo)分別表示G方案與GM方案比較的增量效果和增量成本，圖中的每一個(gè)散點(diǎn)表示G方案與GM方案治療晚期胰腺癌的ICER。圖中散點(diǎn)大多分布在第一、第三和第四象限，因此兩種方案ICER值有正有負(fù)，難以確定優(yōu)劣；同時(shí)，有的散點(diǎn)分布在ICER的范圍（橢圓）之外，且比較松散，表示兩種方案對(duì)比的ICER結(jié)果不穩(wěn)定，受模型中的參數(shù)影響較大。

由圖8可以看出，各散點(diǎn)都分布在第三象限內(nèi)，且散點(diǎn)較為集中地分布在ICER范圍內(nèi)，表示該兩種方案的ICER分析結(jié)果較為穩(wěn)定；同時(shí)，各散點(diǎn)處于WTP以下，且增量成本與增量效果呈正相關(guān)，表示G方案較GS方案更具成本-效果。

由圖9可以看出，各散點(diǎn)分布于第三象限內(nèi)，且較集中分布于ICER范圍內(nèi)，ICER結(jié)果較為穩(wěn)定；與圖8不同的是，GM方案與GS方案的ICER范圍接近WTP，有少數(shù)在WTP線(xiàn)的左上方，表示GM方案雖然較GS方案更具經(jīng)濟(jì)性，但是優(yōu)越性相對(duì)不明顯。

4 結(jié)語(yǔ)

胰腺癌是一種惡性程度高、病程發(fā)展迅速、診斷和治療相對(duì)困難的疾病，很多患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。胰腺癌作為惡性腫瘤給患者帶來(lái)了巨大的疾病負(fù)擔(dān)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此有必要針對(duì)晚期胰腺癌進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為患者提供可參考的藥物治療方案。

本研究的成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，G方案是優(yōu)選方案；敏感性分析發(fā)現(xiàn)，不易確定G方案和GM方案的優(yōu)劣；其他兩種方案相互比較，結(jié)果顯示G方案較GS方案更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，而GM雖然優(yōu)于GS，但是優(yōu)勢(shì)并不明顯。

由于國(guó)內(nèi)目前尚缺乏針對(duì)晚期胰腺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，因此本研究在建立適用于國(guó)內(nèi)晚期胰腺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型設(shè)計(jì)方面可能不夠成熟。本研究考慮了模型在國(guó)內(nèi)的適用性，計(jì)算模型轉(zhuǎn)移概率基線(xiàn)值不僅來(lái)源于國(guó)外大規(guī)模研究，而且結(jié)合了國(guó)內(nèi)的相關(guān)臨床研究，但是對(duì)于國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)研究的質(zhì)量還需進(jìn)一步考量；其次對(duì)于化療藥物的選擇也不夠全面，這也是未來(lái)補(bǔ)充研究的方向。

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（收稿日期：2017-07-26 修回日期：2018-02-07）

（編輯：孫 冰）