李春杏 劉樺

中圖分類號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）06-0833-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.26

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的療效和安全性，為臨床用藥提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）以及萬方數(shù)據(jù)庫等，收集托伐普坦聯(lián)合常規(guī)治療方案（試驗(yàn)組）對(duì)比單純常規(guī)方案加或不加安慰劑（對(duì)照組）治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取相關(guān)資料并按照改良的Jadad 評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果：共納入16項(xiàng)RCT，合計(jì)1 271例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血鈉濃度[MD=6.51，95%CI（4.64，8.39），P<0.001]、24 h尿量[MD=1.36，95%CI（1.01，1.70），P<0.001]、腹水及水腫治療總有效率[RD=0.27，95%CI（0.20，0.35），P<0.001]、體質(zhì)量改善[MD=-1.11，95%CI（-1.31，-0.91），P<0.001]和腹圍改善[MD=-2.13，95%CI （-2.96，-1.31），P<0.001]均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者治療前后及組間比較，血鉀、血壓、心率、總膽紅素、血肌酐和尿素氮水平，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；試驗(yàn)組患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。亞組分析顯示，僅對(duì)照組使用傳統(tǒng)利尿藥或兩組均未使用傳統(tǒng)利尿藥時(shí)，兩組24 h尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其余亞組試驗(yàn)組患者血鈉濃度和24 h尿量均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。試驗(yàn)組患者口渴、口干、尿頻和失眠等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；總不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥療效較好，可以顯著改善患者血鈉濃度、24 h尿量、腹水及水腫、體質(zhì)量及腹圍，且?guī)缀醪挥绊懷?、心率、血壓和肝腎功能，但應(yīng)注意口渴等不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 托伐普坦；肝硬化腹水；低鈉血癥；有效性；安全性；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of tolvaptan in the treatment of liver cirrhosis ascites with hyponatremia systematically， in order to provide reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from The Cochrane Library， PubMed， CNKI and Wanfang database， etc.， randomized controlled trials（RCTs） about tolvaptan combined with routine treatment plan （trial group） versus routine treatment plan with or without placebo （control group） in the treatment of liver cirrhosis ascites with hyponatremia were collected. The qualities of included studies were evaluated according to modified Jadad scale after extracting data. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 16 RCTs were included， involving 1 271 patients. The results of Meta-analysis showed that serum sodium concentration [MD=6.51， 95%CI（4.64，8.39）， P<0.001]， 24 h urine volume [MD=1.36， 95%CI（1.01， 1.70）， P<0.001]， response rate of ascites and edema [RD=0.27， 95%CI（0.20， 0.35）， P<0.001]， body weight improvement [MD=-1.11， 95%CI（-1.31，-0.91）， P<0.001] and abdomen circumference improvement [MD=-2.13， 95%CI（-2.96，-1.31）， P<0.001] of trial group were significantly superior to those of control group， with statistical significance. There was no statistical significance in the levels of blood potassium， blood pressure， heart rate， TBiL， Scr or BUN between 2 groups before and after treatment （P>0.05）. The level of ALT in trial group was significantly lower than control group， with statistical significance（P=0.003）. Subgroup analysis showed that there was no statistical significance in 24 h urine volume when traditional diuretics were given only in control group or not used in two groups （P>0.05）； the serum sodium concentration and 24 h urine volume of other subgroups were significantly higher than those of control group， with statistical significance （P<0.001）. The incidence of ADR in trial group was higher than control group as dry mouth， thirst， frequent urination， insomnia， with statistical significance （P<0.05）. Total incidence of ADR in trial group was slightly higher than control group， without statistical significance （P>0.05）. CONCLUSIONS： Tolvaptan has good therapeutic efficacy for liver cirrhosis ascites with hyponatremia， can effectively improves serum sodium concentration， 24 h urine volume， ascites and edema， body weight and abdomen circumference， but rarely affects blood potassium， heart rate， blood pressure， liver and renal function. However， ADR as thirst should be paid attention.

KEYWORDS Tolvaptan； Liver cirrhosis ascites； Hypona- tremia； Effectiveness； Safety； Systematic evaluation

低鈉血癥在晚期肝硬化患者中非常常見，住院和門診肝硬化患者中低鈉血癥的發(fā)生率分別為57%和40%[1]。低鈉血癥是終末期肝病評(píng)分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也是影響肝臟移植預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，可引發(fā)和加重肝性腦病[2]。晚期肝硬化患者發(fā)生低鈉血癥時(shí)通常合并腹水，這一直以來都是臨床上的治療難點(diǎn)。原因在于雖然利尿藥是目前治療肝硬化腹水的主要手段，但利尿藥會(huì)降低血液中鈉離子濃度，從而加重低鈉血癥；反過來，若患者受到長(zhǎng)時(shí)間低鈉血癥的影響，對(duì)一般利尿藥的治療敏感性會(huì)下降，又可影響腹水的治療；而且，肝硬化低鈉血癥合并嚴(yán)重腹水后需停止使用利尿藥，又大大增加了治療難度[3]。

托伐普坦作為一種新型非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗藥，已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，適用于治療各種疾病引起的高溶性和等溶性低鈉血癥，且是歐洲肝病協(xié)會(huì)（EASL）治療肝硬化低鈉血癥的推薦指導(dǎo)用藥[4]。與傳統(tǒng)利尿藥不同，托伐普坦可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，增強(qiáng)腎臟處理水的能力[5]，給肝硬化腹水合并低鈉血癥患者帶來新的選擇。

托伐普坦作用機(jī)制新穎獨(dú)特，但其是否能解決肝硬化腹水合并低鈉血癥的治療難點(diǎn)尚不確定，目前其用于臨床的療效和安全性等也暫無大規(guī)模的臨床研究或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。為此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的療效與安全性，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）試驗(yàn)。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷的肝硬化腹水伴低鈉血癥患者，年齡>18周，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者根據(jù)不同疾病種類給予常規(guī)治療加或不加安慰劑；試驗(yàn)組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦，劑量為7.5～60 mg/d，療程為5～14 d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①血鈉濃度，②24 h尿量，③腹水及水腫治療總有效率，④體質(zhì)量改善情況，⑤腹圍改善情況，⑥血鉀濃度，⑦收縮壓（SBP），⑧舒張壓（DBP），⑨心率，⑩丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），11總膽紅素（TBIL），12血肌酐（Scr），13尿素氮（BUN）。

腹水及水腫療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]——顯效：臨床癥狀明顯減輕，精神好轉(zhuǎn)，腹水消失或基本消失；有效：臨床癥狀有所改善，腹水減少超過50%；無效：臨床癥狀無改善或進(jìn)一步加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除僅有摘要的研究、病例報(bào)告、綜述、回顧性研究、非隨機(jī)或隨機(jī)情況未交待、不設(shè)對(duì)照的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫等，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年10月。中文檢索詞為“托伐普坦”“肝硬化”“腹水”“低鈉血癥”；英文檢索詞為“Liver cirrhosis” “Cirrhosis”“Hepatic cirrhosis”“Ascites”“Hyponatremia”“Tolvaptan”。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則討論解決或由第三方協(xié)助裁定。按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。采用改良的Jadad 量表評(píng)價(jià)研究的質(zhì)量，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生（2分）、分配隱藏（2分）、盲法（2分）、退出與失訪（1分），每部分按標(biāo)準(zhǔn)劃分為0～2分，總分為7 分；得1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)變量者采用均數(shù)差（MD）表示；分類變量采用率差（RD）或比值比（OR）表示；兩者效應(yīng)量均用95%置信區(qū)間（CI）表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究基本信息

初步檢索得到88 篇文獻(xiàn)，剔除72篇重復(fù)的、綜述、病例報(bào)告或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入16篇研究[6，8-22]。其中，中文文獻(xiàn)14篇[6，8-20]，英文文獻(xiàn)2篇[21-22]，合計(jì)1 271例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

16項(xiàng)研究均為RCT，Jadad 評(píng)分見表1。5項(xiàng)研究[10-13，20]為2分，4項(xiàng)研究[6，8-9，19]為3分，4項(xiàng)研究[14-15，17-18]為4分，1項(xiàng)研究[16]為5分，2項(xiàng)研究[21-22]為7分。9項(xiàng)研究為低質(zhì)量，7項(xiàng)研究為高質(zhì)量。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血鈉濃度 13項(xiàng)研究[6，8-13，15-17，20-22]報(bào)道了血鈉濃度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血鈉濃度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=6.51，95%CI（4.64，8.39），P<0.001]。

2.3.2 24 h尿量變化 9項(xiàng)研究[6，10-13，16-17，19-20]報(bào)道了24 h尿量變化，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者24 h尿量顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.36，95%CI （1.01，1.70），P<0.001]。

2.3.3 腹水及水腫治療總有效率 6項(xiàng)研究[6，8，14，16，18，22]報(bào)道了腹水及水腫治療有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.80，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者腹水及水腫治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RD=0.27，95%CI（0.20，0.35），P<0.001]。

2.3.4 體質(zhì)量改善情況 6項(xiàng)研究[12，16-17，20-22]報(bào)道了體質(zhì)量改善情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.69，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者體質(zhì)量改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.11，95%CI（-1.31， -0.91），P<0.001]。

2.3.5 腹圍改善情況 3項(xiàng)研究[20-22]報(bào)道了腹圍改善情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.36，I 2=1%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者腹圍情況改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.13，95%CI（-2.96，-1.31），P<0.001]。

2.3.6 其他效應(yīng)指標(biāo) 對(duì)血鉀、SBP、DBP、心率、ALT、TBIL、 Scr和BUN等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見表2。由表2可見，兩組患者治療前后及組間比較，血鉀、血壓、心率、TBIL、 Scr和BUN水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而試驗(yàn)組ALT水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。

2.3.7 亞組分析 如表1所示，患者的常規(guī)治療有保肝、限制液體、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、輸注白蛋白、聯(lián)用或不聯(lián)用利尿藥等；利尿藥的使用主要有呋塞米40～120 mg/d、螺內(nèi)酯40～400 mg/d、氫氯噻嗪25 mg/d，可以單用也可以兩種利尿藥合用。因傳統(tǒng)利尿藥對(duì)血鈉濃度、尿量、腹水、體質(zhì)量等指標(biāo)有一定影響，因此本研究按照利尿藥使用情況分為兩組均使用利尿藥、僅對(duì)照組使用利尿藥和兩組均未使用利尿藥3個(gè)亞組，分組后分別對(duì)患者血鈉濃度和24 h尿量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，合用或不合用傳統(tǒng)利尿藥，試驗(yàn)組患者血鈉濃度均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者均使用傳統(tǒng)利尿藥時(shí)，試驗(yàn)組患者24 h 尿量顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；僅對(duì)照組使用傳統(tǒng)利尿藥或兩組均未使用傳統(tǒng)利尿藥時(shí)，雖試驗(yàn)組患者24 h尿量高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。又根據(jù)患者基線血鈉濃度將患者分成輕度、中度、重度、低鈉血癥（血鈉濃度分別為131～135、121～130、≤120 mmol/L）3個(gè)亞組[11]。結(jié)果顯示，各亞組中試驗(yàn)組患者血鈉濃度和24 h尿量均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），與全組分析一致。亞組分析結(jié)果見表3。

2.3.8 安全性 對(duì)托伐普坦的常見不良反應(yīng)——口渴、口干、尿頻、失眠及總不良反應(yīng)等作Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者口渴、口干、尿頻和失眠等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表4。

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析

以血鈉濃度、24 h尿量、腹水及水腫治療總有效率、體質(zhì)量改善等4個(gè)指標(biāo)繪制倒漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖7。結(jié)果顯示，散點(diǎn)呈一定的偏態(tài)分布，提示本研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。逐個(gè)排除納入研究，對(duì)上述所有指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示均較穩(wěn)定。

3 討論

低鈉血癥是肝硬化患者極易出現(xiàn)的并發(fā)癥之一，尤其是伴腹水患者更易并發(fā)低鈉血癥。肝硬化腹水伴低鈉血癥的治療關(guān)鍵在于促進(jìn)機(jī)體內(nèi)潴留過多的水排出，改善低鈉血癥。常規(guī)的治療方式如限制液體攝入、口服或靜脈補(bǔ)鈉、補(bǔ)充白蛋白、使用利尿藥等均不能取得理想的臨床效果，甚至可能加重腹水和低鈉血癥。因此，臨床把注意力轉(zhuǎn)向新型伐普坦（Vaptans）類藥物[23]。托伐普坦作為新型Vaptans類代表藥，為非肽類選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑。不同于其他利尿藥，其可以促進(jìn)自由水從腎臟排出，同時(shí)升高血漿中鈉離子水平，且對(duì)血漿鉀、鎂、鈣等其他離子無明顯影響[24]。本次Meta分析結(jié)果顯示，托伐普坦在提高患者血鈉濃度和24 h尿量，改善腹水及水腫，減輕體質(zhì)量以及腹圍方面具有顯著優(yōu)勢(shì)；托伐普坦可以在5～14 d的治療時(shí)間內(nèi)提高血鈉濃度，除劉映川等[10]的研究外，其他納入研究的試驗(yàn)組患者血鈉濃度均恢復(fù)到正常范圍，而對(duì)照組均未恢復(fù)到正常范圍。其強(qiáng)大的利尿作用可改善腹水及水腫，而對(duì)血鉀濃度、血壓、心率、TBIL、Scr、BUN水平等無影響，甚至可降低ALT 水平，表明其可能對(duì)患者肝功能具有保護(hù)作用。

按照是否使用傳統(tǒng)利尿藥進(jìn)行亞組分析可知，合用或不合用傳統(tǒng)利尿藥，試驗(yàn)組患者血鈉濃度均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即托伐普坦對(duì)血鈉濃度的作用不受傳統(tǒng)利尿藥影響；兩組患者均使用傳統(tǒng)利尿藥時(shí)，24 h 尿量具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；僅對(duì)照組使用傳統(tǒng)利尿藥或兩組均未使用傳統(tǒng)利尿藥時(shí)，雖試驗(yàn)組患者24 h尿量高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？此?4 h尿量增加得益于傳統(tǒng)利尿藥，其實(shí)不然。分析原因，其一，對(duì)照組使用利尿藥亞組分析時(shí)僅納入2篇文獻(xiàn)（劉彩峰等[20]和李長(zhǎng)安[6]），納入Meta分析的文獻(xiàn)較少；且此2項(xiàng)研究對(duì)照組使用了大劑量強(qiáng)效利尿藥呋塞米80～120 mg/d +螺內(nèi)酯300～400 mg/d。其二，對(duì)2組均未使用利尿藥的亞組分析時(shí)納入2篇文獻(xiàn)（劉映川等[10]和陳武[13]），2項(xiàng)研究的MD分別為0.30和1.07。劉映川等[10]的研究對(duì)合并效應(yīng)結(jié)果影響較大，該研究治療方案對(duì)入組患者有限水1 000～1 500 mL/d的規(guī)定，因此即使使用托伐普坦后24 h尿量也僅為1 200 mL，與對(duì)照組900 mL差異不明顯。因此，亞組分析不能說明托伐普坦對(duì)增加24 h尿量臨床療效不顯著。

按照基礎(chǔ)血鈉濃度分組為輕度、中度以及重度低鈉血癥進(jìn)行亞組分析，各亞組中試驗(yàn)組患者的血鈉濃度和24 h尿量均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與全組分析一致。

口渴、口干、尿頻和失眠是托伐普坦常見的不良反應(yīng)，本次Meta分析結(jié)果顯示該不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？诟苫颊咄蟹テ仗箘┝繛?5～60 mg/d，發(fā)生口干可能與其劑量有關(guān)，多數(shù)患者用藥2～3 d后可以耐受。本研究所納入的文獻(xiàn)均未涉及托伐普坦使用過程中可能出現(xiàn)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，即由于血鈉濃度提升過快引起的滲透性脫髓鞘綜合征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[12]，但臨床仍需注意，使用托伐普坦應(yīng)從小劑量開始，并根據(jù)患者病情調(diào)整用量。

本研究嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，Jadad質(zhì)量評(píng)分為1～7分，質(zhì)量參差不等，2篇英文RCT的Jadad評(píng)分為7分。但本次Meta分析尚存在以下局限性：納入的部分中文文獻(xiàn)在分配隱藏、盲法和病例退出/失訪等方面未予描述，Jadad 總體評(píng)分1～3分，可能存在實(shí)施偏倚；部分結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)偏少，存在不完整資料偏倚可能；倒漏斗圖顯示可能存在發(fā)表偏倚，但敏感性分析顯示結(jié)果較穩(wěn)定。因此，本研究所得結(jié)論尚需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的雙盲RCT加以驗(yàn)證。

綜上所述，對(duì)肝硬化腹水伴低鈉血癥患者，托伐普坦因其獨(dú)特的藥理作用機(jī)制可在短期內(nèi)改善患者腹水和水腫，同時(shí)提高血漿鈉濃度，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)；且不影響血鉀濃度、血壓和心率，對(duì)肝、腎功能無損傷。但臨床使用時(shí)應(yīng)注意口渴和口干等不良反應(yīng)，從小劑量開始用藥，警惕血鈉快速升高。

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（收稿日期：2017-10-16 修回日期：2018-01-30）

（編輯：孫 冰）