莊星星，李　霽，李　萌，倪受東

(安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院藥劑科，安徽 巢湖　238000)

丙戊酸(valproic acid，VPA)為臨床一線廣譜抗癲癇藥，對各種類型的癲癇均有良好療效。其有效治療范圍為50～100 mg/L。臨床資料表明，臨床上監(jiān)測VPA血藥濃度時，常規(guī)給藥劑量下通常有50%左右患者的血藥濃度低于或超出有效治療范圍[1]。VPA血藥濃度除與藥物劑型和劑量相關(guān)外，還受聯(lián)合用藥、藥物基因多態(tài)性和患者生理、病理狀況等諸多因素影響[2-4]。現(xiàn)回顧性調(diào)查分析安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院(以下簡稱“我院”)近年來VPA血藥濃度未達標/超標的病例，初步分析年齡、性別、VPA劑型、服藥劑量及聯(lián)合用藥與VPA血藥濃度的相關(guān)性，以期為臨床藥師為服用VPA患者提供藥學監(jiān)護提供理論參考。

1　資料與方法

1.1　資料來源

將2015年1月至2017年6月于我院接受VPA治療并監(jiān)測血藥濃度的330例住院或門診患者中，血藥濃度監(jiān)測結(jié)果未達到或超過有效治療范圍者納入本調(diào)查范圍，共納入144例(占43.64%)。收集整理監(jiān)測日期、患者姓名、病歷號、性別、年齡、臨床診斷、VPA用法與用量、聯(lián)合用藥情況(合用藥品及其用法與用量)和血藥濃度監(jiān)測結(jié)果等。VPA劑型包括普通片劑(湖南省湘中制藥有限公司；批準文號：國藥準字H43020874；規(guī)格：200 mg×100片/瓶)和緩釋片劑(賽諾菲 (杭州)制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20010595；規(guī)格：500 mg×30片/瓶)，劑量為200～1 200 mg/d，分1～3次服用

1.2　監(jiān)測方法

所有患者服用VPA達穩(wěn)態(tài)(5～7 d)后，于清晨服藥前采血測定其VPA谷濃度。VPA血藥濃度測定采用高效液相色譜法(Agilent 1260型高效液相色譜儀，美國安捷倫公司)，樣本均為血清，以環(huán)乙烷羧酸為內(nèi)標物，以2-溴代苯乙酮和三乙胺為衍生化劑，按標準操作規(guī)程測定，質(zhì)控誤差≤15%。

1.3　統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用率(%)表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為差異有極顯著統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1　VPA血藥濃度未達標/超標患者的基本情況

144例VPA血藥濃度未達標/超標患者中，男性86例，女性58例；年齡4～90歲，平均(43.79±21.53)歲；單獨使用VPA 59例，聯(lián)合用藥85例。

2.2　VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與患者年齡的關(guān)系

<18歲患者中，VPA血藥濃度未達標病例數(shù)所占比例明顯高于超標者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.46，P=0.03)；其他兩個年齡段患者中VPA血藥濃度未達標/超標病例數(shù)所占比例的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　不同年齡段患者VPA血藥濃度未達標/超標監(jiān)測結(jié)果Tab 1　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients from different age groups

2.3　VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與患者性別的關(guān)系

男性、女性患者中VPA血藥濃度未達標/超標病例數(shù)所占比例的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　不同性別患者VPA血藥濃度未達標/超標監(jiān)測結(jié)果Tab 2　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients from different gender groups

2.4　VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與VPA劑型的關(guān)系

VPA血藥濃度未達標患者中，服用普通片劑病例數(shù)所占比例明顯高于服用緩釋片者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.10，P=0.04)；服用普通片劑的患者中，丙戊酸血藥濃度未達標病例數(shù)所占比例明顯高于丙戊酸血藥濃度超標者，差異有極顯著統(tǒng)計學意義(χ2=7.88，P=0.01)，見表3。

表3　服用不同劑型患者VPA血藥濃度未達標/超標監(jiān)測結(jié)果Tab 3　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients with different dosage

2.5　VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與日服藥劑量的關(guān)系

VPA日服藥劑量≤500 mg的患者中，血藥濃度未達標病例數(shù)所占比例明顯高于超標者(χ2=5.34，P=0.02)；VPA日服藥劑量≥1 000 mg的患者中，血藥濃度超標病例數(shù)所占比例明顯高于未達標者(χ2=4.2，P=0.04)；日服藥劑量≥1 000 mg患者中血藥濃度超標病例數(shù)所占比例明顯高于日服藥劑量500～1 000 mg者(χ2=5.53，P=0.02)和≤500 mg者(χ2=5.58，P=0.02)，上述差異均有統(tǒng)計學意義，見表4。

表4　不同日服藥劑量患者VPA血藥濃度超標/未達標監(jiān)測結(jié)果Tab 4　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients with different daily dose

2.6　VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與聯(lián)合用藥的關(guān)系

在臨床上，VPA多與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉及拉莫三嗪等抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用。本研究中，僅考慮VPA與其他抗癲癇藥的聯(lián)合應(yīng)用，其他非抗癲癇藥與VPA的聯(lián)合應(yīng)用情況不予考慮。分析結(jié)果顯示，單獨使用VPA的患者中，血藥濃度未達標病例數(shù)所占比例明顯低于聯(lián)合用藥者(χ2=9.05，P=0.00)，血藥濃度超標病例數(shù)所占比例明顯高于聯(lián)用藥物者(χ2=66.96，P=0.00)，差異均有極顯著統(tǒng)計學意義，見表5。

表5　單獨使用VPA及與其他抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用患者血藥濃度未達標/超標監(jiān)測結(jié)果Tab 5　Monitoring results of substandard/exceed standard serum concentration of patients treated with VPA alone and in combination with other antiepileptic drugs

3　討論

3.1　服藥依從性與VPA血藥濃度的相關(guān)性

治療依從性是指患者對規(guī)定執(zhí)行的醫(yī)療措施所接受和執(zhí)行的客觀行為及其程度，即患者對按醫(yī)囑治療(包括服藥、定期復診及生活方式等)的執(zhí)行程度，屬于行為科學范疇。Hovinga等[5]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者治療不依從率為29%，其中，未成年人長期服用抗癲癇藥不依從行為發(fā)生率為25%～50%。Lusic等[6-7]也曾報道，癲癇治療失敗的最主要原因是不按醫(yī)囑服藥，即不依從治療，突然停藥、換藥或私自將藥物減量服用將會導致血中抗癲癇藥濃度降低，導致抗癲癇治療失敗。國內(nèi)學者根據(jù)臨床觀察的結(jié)果也指出，青少年患者服藥依從性較差，往往漏服、擅自停藥及服藥間隔不規(guī)則而導致癲癇復發(fā)，治療效果不佳[8-9]。本調(diào)查結(jié)果顯示，<18歲患者中VPA血藥濃度未達標病例數(shù)所占比例明顯高于超標者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。通過與患者家屬溝通發(fā)現(xiàn)，部分青少年患者多存在漏服藥、拒服藥以及擅自停藥等情況，從而導致VPA血藥濃度降低。臨床藥師在對青少年癲癇患者進行藥學監(jiān)護時，對其家長及監(jiān)護人加強用藥依從性教育顯得非常重要。

3.2　劑型對VPA血藥濃度的影響

緩釋制劑是指使用新型制劑技術(shù)，使藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、代謝和排泄過程得到延緩，從而延長藥物作用時間的一種制劑。相對于普通片劑，緩釋制劑可以減少服用次數(shù)，尤其對服藥依從性較差的患者，可以提高其臨床治療依從性；此外，緩釋制劑避免了藥物濃度的“峰谷”現(xiàn)象，在降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)的同時，也減少了治療藥物的日服藥劑量[10-11]。本調(diào)查結(jié)果顯示，服用VPA普通片劑的患者中，血藥濃度未達標病例數(shù)所占比例明顯高于服用緩釋片劑者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析原因，包括2個方面：一方面，VPA普通片劑血藥濃度達峰時間快、代謝快和維持時間短，體內(nèi)代謝有“峰谷”現(xiàn)象；另一方面，監(jiān)測的VPA血藥濃度多為次日早晨空腹血藥濃度，使緩釋片劑相比于普通片劑血藥濃度更穩(wěn)定的優(yōu)勢更加明顯。

3.3　聯(lián)合用藥對VPA血藥濃度的影響

臨床對癲癇的藥物治療多主張單藥原則，但單藥治療有效率僅為70%[12]。為了確保臨床療效，臨床多采用聯(lián)合用藥的抗癲癇治療方案，目前與VPA聯(lián)合應(yīng)用的藥物多為拉莫三嗪、卡馬西平、苯巴比妥及苯妥英鈉等?？R西平、苯巴比妥和苯妥英鈉均為肝藥酶誘導劑，能夠增強肝藥酶CYP活性，加速VPA經(jīng)肝臟的代謝，使其清除率增加、半衰期縮短，導致其血藥濃度降低[13]。本調(diào)查結(jié)果顯示，單獨使用VPA的患者中，血藥濃度未達標病例數(shù)所占比例明顯低于聯(lián)合用藥者，血藥濃度超標病例數(shù)所占比例明顯高于聯(lián)用藥物者，差異均有極顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。除卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英鈉可降低VPA血藥濃度外，單獨使用VPA抗癲癇治療時，日服藥劑量往往比聯(lián)合用藥時更高，因此，單獨使用VPA時的血藥濃度也更高。

3.4　個體化藥學監(jiān)護

近年來，隨著臨床藥學工作在各醫(yī)院的蓬勃開展，臨床藥師在病房開展藥學監(jiān)護的工作也越來越普遍。對癲癇患者進行藥學監(jiān)護，除注意臨床療效外，抗癲癇藥的不良反應(yīng)也是臨床藥師日常藥學監(jiān)護的重要內(nèi)容，不僅限于對肝腎功能、血常規(guī)進行定期監(jiān)測，還應(yīng)重點監(jiān)測抗癲癇藥的其他不良反應(yīng)，如嗜睡、頭暈、記憶力減退、脫發(fā)及體質(zhì)量改變等。其次，應(yīng)對患者進行服藥依從性教育。研究資料表明，僅70%的癲癇患者宣稱從未漏服藥物，大部分成年患者每個月會漏服1或2次藥物，48%的患者服用規(guī)定劑量的1/3或更少的抗癲癇藥[14-15]。本調(diào)查中多次見到未成年患者VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果為“未檢出”的情況。因此，對未成年患者及其監(jiān)護人加強服藥依從性教育，顯得十分必要。

綜上所述，VPA血藥濃度存在個體差異，臨床進行VPA血藥濃度監(jiān)測很有必要。臨床藥師在對不同患者服用丙戊酸進行藥學監(jiān)護時，應(yīng)有不同的側(cè)重點。例如，針對老年患者，由于其機體耐受性不佳，應(yīng)多關(guān)注可能出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)；而針對未成年患者，由于其多存在服藥依從性差的問題，應(yīng)對患者及其監(jiān)護人加強服藥依從性教育?？傊?，應(yīng)為患者提供個體化的藥學監(jiān)護，保證臨床安全、有效用藥。