羅健麗，文春光，莫克強(qiáng)，黃玨凡，張遠(yuǎn)潮，張潔卿

(廣東省江門(mén)市第三人民醫(yī)院精神五科，廣東 江門(mén) 529000)

阿爾茨海默病(AD)為最常見(jiàn)的獲得性腦變性疾病，占全部癡呆的60%～70%[1]。該病的臨床特征是記憶力隱匿性減退，認(rèn)知功能下降和日常生活能力受損，不僅危害患者身心健康和生活質(zhì)量，還給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。為探討腦栓通膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默患者的治療效果，我院開(kāi)展如下研究。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象：臨床觀察80例患者，為2015年7月～2016年7月我院老年科長(zhǎng)期住院患者，年齡60～90歲，隨機(jī)分為兩組，每組40例。兩組在性別、年齡、文化、病程方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》(CCM D-3)中有關(guān)“阿爾茨海默病”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分：文盲﹤17分，小學(xué)﹤20分，中學(xué)以上﹤24分，且﹤10分者不入選本研究；③老年抑郁量表(GDS)評(píng)分<10分；④治療前精神身體狀況良好，能夠合作完成測(cè)試。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)精神疾病，如癲癇、精神分裂癥等；②有哮喘、消化性潰瘍急性期、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、甲狀腺功能低下、肝腎功能損害、梅毒、HIV感染者、腫瘤等病史患者；③對(duì)多奈哌齊或腦栓通膠囊過(guò)敏患者。

1.2研究方法：對(duì)照組單用多奈哌齊(5 mg/d，晚餐時(shí)口服)，治療組腦栓通(0.8 g/次，3次/d，口服)聯(lián)合多奈哌齊(5 mg/d晚餐時(shí)口服)，用藥時(shí)間均為12個(gè)月。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：分別于用藥前及用藥后3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月末各評(píng)估一次，共4次。①由經(jīng)過(guò)正規(guī)培訓(xùn)的內(nèi)科臨床醫(yī)師統(tǒng)一對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表[2]評(píng)估，采用MMSE量表評(píng)估AD患者的記憶、認(rèn)知功能；用ADL量表評(píng)估患者日常生活自理能力；②由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的臨床醫(yī)師進(jìn)行TCD操作，檢測(cè)雙側(cè)大腦中動(dòng)脈(MCA)的血流速度(VM)和搏動(dòng)指數(shù)(PI)。

1.4安全性評(píng)定：分別于用藥前及用藥后3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月末復(fù)查三大常規(guī)、肝腎功能、血脂、心電圖，以不良反應(yīng)量表(TESS)[2]評(píng)定不良反應(yīng)。藥物的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭暈、乏力、失眠、竇性心動(dòng)過(guò)緩、暈厥及易激怒和攻擊行為的精神行為異常等，經(jīng)對(duì)癥處理或自行緩解的繼續(xù)本研究，未能緩解的病例需要停藥，退出本研究。

2 結(jié)果

2.1MMSE評(píng)分變化情況比較：在治療之后，兩組患者的MMSE評(píng)分均有所提高，與治療之前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 且治療之后的治療組患者M(jìn)MSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2ADL評(píng)分變化情況比較：在治療之后，兩組患者的ADL評(píng)分均有所下降，與治療之前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 且治療之后的治療組患者ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3VM值變化情況比較：在治療之后，兩組患者的VM值均有所上升，與治療之前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 且治療之后的治療組患者VM值明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4PI值變化情況比較：在治療之后，兩組患者的PI值均有所下降，與治療之前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 且治療之后的治療組患者PI值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療12個(gè)月t值P值治療組4016.53±5.7216.62±4.6321.39±4.7325.33±2.635.243<0.05對(duì)照組4016.49±5.3916.50±4.5618.05±3.6321.41±2.594.258<0.05t值0.0850.9172.1204.311P值>0.05>0.05<0.05<0.05

組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療12個(gè)月t值P值治療組4056.63±5.5953.87±3.8747±4.2342±5.414.536<0.05對(duì)照組4056.59±5.8852.33±4.9150±4.5349±5.064.041<0.05t值0.0770.8622.1134.341P值>0.05>0.05<0.05<0.05

組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療12個(gè)月t值P值治療組4036.13±5.5937.07±5.8740.87±7.2743.28±6.873.623<0.05對(duì)照組4036.68 ±6.1836.82±5.9137.79±5.4739.07±5.322.734<0.05t值0.0850.0982.0123.081P值>0.05>0.05<0.05<0.05

組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月治療6個(gè)月治療12個(gè)月t值P值治療組401.22±0.351.18±0.311.03±0.260.806±0.272.546<0.05對(duì)照組401.19±0.241.15±0.221.12±0.211.09±0.231.141<0.05t值0.0890.0931.1531.240P值>0.05>0.05<0.05<0.05

2.5不良反應(yīng)比較：兩組最常見(jiàn)的副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭暈、乏力、失眠，甚至竇性心動(dòng)過(guò)緩、暈厥及易激怒，其中在頭暈、乏力、失眠、心動(dòng)過(guò)緩、暈厥、易激惹等不良反應(yīng)的發(fā)生率上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5兩組發(fā)生不良反應(yīng)(TESS)比較[例(%)，n=40]

組別胃腸道反應(yīng)頭暈、乏力失眠心動(dòng)過(guò)緩暈厥易激惹治療組2(5.0)3(7.5)2(5.0)1(2.5)1(2.5)1(2.5)對(duì)照組3(7.5)7(17.5)6(15.0)4(10.0)3(7.5)5(12.5)P值>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

3 討論

AD發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,目前尚無(wú)可逆性治療藥物問(wèn)世，其病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，神經(jīng)原纖維結(jié)等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少[3-4]；研究表明，AD患者的認(rèn)知功能障礙主要與基底核、海馬、額、顳和頂葉皮質(zhì)部位的乙酰膽堿濃度下降有關(guān)[5]。盡管膽堿能系統(tǒng)紊亂在AD的發(fā)病過(guò)程中至關(guān)重要，研究表明三分之一的AD患者存在腦缺血證據(jù)[6]；有學(xué)者認(rèn)為腦缺血促進(jìn)AD進(jìn)展的關(guān)鍵在于腦缺血促使αβ產(chǎn)生增加而清除減少，同時(shí)促進(jìn)了異常磷酸化tau的表達(dá)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損失和死亡[7]。較近的一個(gè)縱向研究則進(jìn)一步提示在左側(cè)顳葉、扣帶回后部、雙側(cè)額葉出現(xiàn)腦血流量下降的AD患者，將會(huì)有更快的認(rèn)知下降病程[8]。王鵬琴等研究顯示，AD患者中MAO活性升高，氧化分解單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，影響學(xué)習(xí)及注意力[9]。Roher等報(bào)道，動(dòng)脈粥樣硬化引起的腦低灌注是啟動(dòng)AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[10]。程容等報(bào)道AD患者的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)明顯[11]。

本病的藥物治療，已有具備循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而被醫(yī)生和患者廣泛接受的膽堿酯酶抑制劑,如多奈哌齊。有研究表明其在大腦內(nèi)作用最敏感的區(qū)域是大腦皮質(zhì)和海馬回[12]。它特異性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿的釋放，增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，以達(dá)到加強(qiáng)膽堿能的作用。通過(guò)擬膽堿機(jī)制增加大腦皮層膽堿水平，能有效治療輕中度AD[13-15]。國(guó)外的開(kāi)放和對(duì)照研究結(jié)果顯示，其是當(dāng)前最為實(shí)用的AD對(duì)癥治療用藥[16-19]；而國(guó)內(nèi)張生林、孫宏春等學(xué)者的臨床觀察研究也肯定了它的療效[20-21]；同時(shí)李顏屏研究得出每天給予多奈哌齊5mg即可起到治療作用[22]。但是，也有研究提出其臨床長(zhǎng)期有效性并不佳[23]，且在臨床應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭暈、乏力、失眠，甚至竇性心動(dòng)過(guò)緩、暈厥及易激怒、攻擊行為的精神行為異常[24-25]，其中心動(dòng)過(guò)緩、暈厥及精神行為癥狀對(duì)病情預(yù)后影響大。膽堿酯酶抑制劑的心血管作用是復(fù)雜的，它們通常增加對(duì)心臟的迷走神經(jīng)的影響和促進(jìn)心動(dòng)過(guò)緩，從而導(dǎo)致神經(jīng)心源性暈厥[26-28]；暈厥可導(dǎo)致跌倒有關(guān)的傷害，包括髖部骨折[29]；患有髖部骨折的癡呆患者，他們伴隨的功能下降、骨折和死亡的風(fēng)險(xiǎn)是很高的[30]。這些不良反應(yīng)在一定程度上限制了膽堿酯酶抑制劑的使用，因此有必要尋求新的方法來(lái)減輕這些藥物的不良反應(yīng)。

中西醫(yī)結(jié)合治療AD的方法尚未統(tǒng)一，該治療方法的優(yōu)勢(shì)在于使中西藥物協(xié)同作用、標(biāo)本兼治[31]；梁娟芳等meta分析顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療AD的療效優(yōu)于單純中藥或西藥治療[32]。腦栓通膠囊是活血化瘀復(fù)方中藥，由蒲黃、赤芍、郁金、天麻、漏蘆等組成。據(jù)現(xiàn)代藥理研究顯示，蒲黃具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)作用；赤芍具有鎮(zhèn)靜、防血栓、抑制血小板聚集作用；郁金具有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；天麻具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用；漏蘆具有清除自由基、保護(hù)腦作用[33]。長(zhǎng)期臨床觀察表明，腦栓通膠囊具有以上臨床作用[34-36]，同時(shí)盧旱云等研究發(fā)現(xiàn)腦栓通膠囊能降低MAO活性，保護(hù)海馬神經(jīng)元，可用于預(yù)防和治療MAO活性增高導(dǎo)致的相關(guān)疾病[37]。腦栓通膠囊通過(guò)抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血脂、改善腦血流量、抗自由基脂質(zhì)過(guò)氧化、降低MAO活性等作用途徑發(fā)揮改善認(rèn)知的功能，彌補(bǔ)了除“膽堿能學(xué)說(shuō)”外的其他病理學(xué)改變的治療。腦缺血與AD病情進(jìn)展成正相關(guān)，通過(guò)腦栓通膠囊改善腦血液循環(huán)作用，從而解決了多奈哌齊長(zhǎng)期有效性不佳這一難題；同時(shí)通過(guò)擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、鎮(zhèn)靜、抗驚厥等作用，改善由多奈哌齊所引起的頭暈、乏力、失眠、心動(dòng)過(guò)緩、暈厥、易激惹等不良反應(yīng)。

本次研究中，我院采用了腦栓通膠囊聯(lián)合多奈哌齊的治療方法。在治療之后，兩組患者的MMSE、VM評(píng)分均有所提高，ADL、PI評(píng)分均有所下降，與治療之前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示了兩種藥物都具有一定的療效。且治療組患者M(jìn)MSE、VM評(píng)分明顯高于對(duì)照組，ADL、PI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)治療組不良反應(yīng)更少，不良事件更少。

綜上所述，腦栓通膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病，在臨床應(yīng)用中保持長(zhǎng)期療效及減少了因長(zhǎng)期使用多奈哌齊所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高AD患者的生活質(zhì)量，延緩AD病程的進(jìn)展，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。