李紅蕾，由法平，卜慶敖，薛慶澤，袁慶忠，李文濤

(勝利油田中心醫(yī)院，山東東營 257034)

乳腺癌是常見的惡性腫瘤，在我國女性惡性腫瘤發(fā)病率中占第一位[1]。人表皮生長因子受體-2(HER-2)過表達是乳腺癌預(yù)后不良的因素，HER-2陽性乳腺癌(HER-2過表達，ER和PR均不表達)具有惡性程度高、易復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移等特點[2]。研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)治療前炎癥指標(biāo)與多種腫瘤的預(yù)后有關(guān)，其中外周血中性粒與淋巴細胞比值(NLR)及血小板與淋巴細胞比值(PLR)的升高預(yù)示較差預(yù)后[3]。另外有幾項研究將中性粒細胞/(白細胞-中性粒細胞)值(dNLR值)作為預(yù)后指標(biāo)，升高的dNLR與尿路上皮癌、胰腺癌和淋巴瘤預(yù)后不良有關(guān)[4～6]。在乳腺癌中，dNLR的預(yù)后作用研究較少且結(jié)果存在爭議，尤其針對HER-2陽性乳腺癌。2004年3月～2010年6月，我們探討了術(shù)前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2004年～2010年我院腫瘤外科收治的初診為HER-2陽性早期乳腺癌患者155例，均為女性，年齡19～71歲，中位年齡45歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)證實的HER-2陽性非轉(zhuǎn)移性乳腺癌；②接受根治性或保乳手術(shù)的患者；③具有不同血液細胞計數(shù)的預(yù)處理數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有可能影響外周血血細胞計數(shù)的炎癥或免疫性疾病，糖尿病，高血壓，代謝綜合征，冠狀動脈疾病，腎臟疾病和血液學(xué)疾病的患者；②轉(zhuǎn)移性或炎性乳腺癌患者；③使用抗炎或免疫抑制藥物；④近2周內(nèi)患感染性疾病患者。155例患者中126例(81.3%)接受改良根治術(shù)，14例(9.0%)行根治術(shù)，15例(9.7%)行保乳術(shù)。AJCC分期為Ⅰ期者21例(13.5%)，Ⅱ期者64例(41.3%)，Ⅲ期者70例(45.2%)。22例(14.2%)接受新輔助化療，130例(83.9%)接受術(shù)后輔助化療，3例(1.9%)未行任何形式的化療。接受輔助放療者92例(59.4%)，接受抗HER-2靶向治療者81例(52.3%)。組織學(xué)分級G1級17例(11.0%)，G2級76例(49.0%)，G3級53例(34.2%)，分級未知9例(5.8%)。

1.2 研究方法 收集155例患者手術(shù)前血常規(guī)指標(biāo)，包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)，計算dNLR。收集患者臨床病理特征如腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級、手術(shù)、化療、靶向治療及預(yù)后等情況。分析術(shù)前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。所有患者采取門診或電話隨訪方式，隨訪內(nèi)容包括疾病有無進展及是否死亡，確診疾病進展及死亡的時間?？偵鏁r間(OS)指病理學(xué)確診死亡時間或隨訪截止的時間。無病生存時間(DFS)指手術(shù)時間至首次復(fù)發(fā)或死亡的時間。隨訪截止時間為2015年10月20日，中位隨訪時間58.1個月(5.9～136.1個月)，12例患者失訪，失訪率7.7%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果,選取特異度和靈敏度最大的dNLR為截點,以此截點將患者分為低dNLR組(dNLR<截點)和高dNLR組(dNLR≥截點)。連續(xù)性變量間比較采用t檢驗，計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗。用Kaplan-Meier法計算總生存時間和無病生存時間并繪制生存曲線,比較兩組患者生存時間的差異采用Log-Rank檢驗。COX回歸模型用于多因素分析，驗證dNLR在乳腺癌患者中是否為一獨立預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系 155例患者術(shù)前白細胞計數(shù)為(5.7±1.8)×109/L，中性粒細胞計數(shù)為(3.8±1.8)×109/L，dNLR為2.0±0.7。ROC曲線分析顯示dNLR的最佳截斷值為2.5，高dNLR組(dNLR≥2.5)39例，年齡(45.8±9.8)歲，中位年齡46.0歲；低dNLR組(dNLR<2.5)116例，年齡(44.2±10.3)歲，中位年齡44.0歲。兩組在年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、AJCC分期及組織學(xué)分級間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 術(shù)前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系(例)

2.2 術(shù)前dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系 截止隨訪時間2015年10月20日，137例患者發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，125例患者死亡，12例患者失訪。高dNLR組和低dNLR組患者的中位DFS分別為15.1個月和21.7個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。高dNLR組和低dNLR組患者的中位OS分別為48.6和71.2個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小(HR=3.655，95%CI2.047～6.526，P<0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=2.408，95%CI1.601～3.619，P<0.001)、組織學(xué)分級(HR=2.644，95%CI1.771～3.948，P<0.001)及dNLR(HR=1.762，95%CI1.160～2.677，P=0.007)是影響OS的因素；腫瘤大小(HR=2.996，95%CI1.847～4.859，P<0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=2.206，95%CI1.537～3.165，P<0.001)、組織學(xué)分級(HR=3.369，95%CI2.299～4.937，P<0.001)及dNLR(HR=1.960，95%CI1.334～2.879，P<0.001)是影響DFS的因素。將年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級及dNLR納入COX回歸模型,結(jié)果顯示腫瘤大小(HR=2.571，95%CI1.385～4.771，P=0.003)、組織學(xué)分級(HR=2.068，95%CI1.321～3.236，P=0.001)、dNLR(HR=1.673，95%CI1.054～2.656，P=0.029)是影響HER-2陽性乳腺癌患者OS的獨立因素；腫瘤大小(HR=2.296，95%CI1.371～3.845，P=0.002)、組織學(xué)分級(HR=2.751，95%CI1.786～4.239，P<0.001)、dNLR(HR=1.726，95%CI1.142～2.608，P=0.01)是影響HER-2陽性乳腺癌患者DFS的獨立因素。

3 討論

隨著醫(yī)療水平的不斷提高，特別是靶向藥物(如赫賽汀)的廣泛應(yīng)用，乳腺癌患者的生存率及生存質(zhì)量得到顯著改善，但每年死亡患者仍較多[7]。目前，針對HER-2陽性乳腺癌患者預(yù)后的因素主要包括年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)狀態(tài)，近年來發(fā)現(xiàn)新的影響乳腺癌預(yù)后因素，如基因表達譜、腫瘤淋巴細胞浸潤(TIL)、循環(huán)腫瘤細胞等，但這些預(yù)后因素的檢測費用高且作用不確定，臨床應(yīng)用受限。近年來越來越多的證據(jù)表明全身炎癥反應(yīng)與包括乳腺癌在內(nèi)的諸多腫瘤預(yù)后有關(guān)[8,9]。全身性炎癥反應(yīng)可通過生化或血液學(xué)標(biāo)志物監(jiān)測，如C反應(yīng)蛋白水平升高，低白蛋白血癥,白細胞、嗜中性粒細胞和血小板計數(shù)升高。腫瘤相關(guān)炎癥指標(biāo)包括生化和血液學(xué)指標(biāo)，如CA125、白細胞、中性粒細胞、血小板等。其中中性粒細胞通過重塑細胞外基質(zhì)和釋放活性氧、一氧化氮、精氨酸酶等促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[10]，既往研究表明循環(huán)血中的中性粒細胞通過產(chǎn)生腫瘤炎癥反應(yīng)介質(zhì)促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[11]。淋巴細胞通過免疫監(jiān)視抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，研究表明腫瘤淋巴細胞浸潤與腫瘤患者預(yù)后有關(guān)[12]，且外周血淋巴細胞計數(shù)與多種腫瘤的預(yù)后有關(guān)，外周血淋巴細胞計數(shù)的降低與預(yù)后不良有關(guān)[13]。

白細胞計數(shù)減去中性粒細胞計數(shù)被認(rèn)為相當(dāng)于淋巴細胞計數(shù)，高dNLR可能是由于中性粒細胞計數(shù)增高或淋巴細胞計數(shù)減少引起[14]。研究表明高dNLR與多種腫瘤不良預(yù)后有關(guān)[4～6]。關(guān)于dNLR在乳腺癌預(yù)后中的作用目前相關(guān)研究較少，且結(jié)果不一。Proctor等[15]對包括乳腺癌在內(nèi)的腫瘤患者進行研究分析發(fā)現(xiàn)，升高的dNLR與腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)，但這項研究存在較大的缺陷，缺乏臨床分期、組織學(xué)分級、激素受體狀態(tài)及治療等信息，因而無法評估在校正其他因素后dNLR是否仍與預(yù)后相關(guān)。在另一項研究中，Dirican等[9]對1 527例乳腺癌患者進行分析發(fā)現(xiàn)，升高的dNLR和DFS、OS間有顯著相關(guān)性，但多因素分析結(jié)果并未顯示dNLR可作為乳腺癌的獨立預(yù)后指標(biāo)，該研究雖然樣本量較大，但其存在隨訪時間短的缺陷，因而研究結(jié)果有待進一步證實。

本研究明確了dNLR與HER-2陽性乳腺癌患者的OS、DFS存在顯著相關(guān)性，且在校正了年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級等臨床指標(biāo)后仍存在顯著相關(guān)性，提示升高的dNLR與高病死率有獨立的相關(guān)性，可作為HER-2陽性乳腺癌患者的獨立預(yù)后指標(biāo)。乳腺癌患者術(shù)前均接受血常規(guī)檢查，因此dNLR較易獲得，且不需任何額外費用。

綜上所述，術(shù)前dNLR可作為一項預(yù)測HER-2陽性乳腺癌患者生存的指標(biāo)。但本研究存在一定局限性?；仡櫺詥沃行难芯康倪x擇偏倚不可避免。對患者進行后續(xù)治療可能會影響患者生存。盡管我們排除了可能影響dNLR的疾病患者，但仍可能有這些疾病的患者并未記錄在電子病歷中。此外，部分其他未知可能影響dNLR的因素未被納入研究。