張曉剛　李振彬　劉彥卿

【摘 要】 在查閱諸多文獻(xiàn)和專著的基礎(chǔ)上，回顧和總結(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心血管風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)和發(fā)生機(jī)制，對(duì)臨床常用的中藥有效成分的抗炎及改善心血管損傷的機(jī)制進(jìn)行綜述，并對(duì)中藥有效成分治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提出展望。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；心血管；動(dòng)脈粥樣硬化；中藥；中藥有效成分

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對(duì)稱性四肢小關(guān)節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)，并可引起多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，可累及心、肺、腎及血液等器官和組織。其患病率約占世界總?cè)丝跀?shù)的0.5%～1%，我國(guó)的發(fā)病率約為0.3%。RA患者的人均壽命比正常人縮短5～15年。RA患者心血管疾?。–VD）的發(fā)生率和病死率風(fēng)險(xiǎn)增加，普遍認(rèn)為RA是心血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中藥有效成分用于治療RA并對(duì)其所致心血管損傷的干預(yù)成為研究的熱點(diǎn)。

1 RA并發(fā)心血管疾病的流行病學(xué)

目前，國(guó)內(nèi)外大量研究顯示，RA患者合并心血管疾病的發(fā)生率和死亡率均較普通人群增加[1-3]。有研究顯示，在校正年齡、性別等因素后，其心血管事件的發(fā)生率為正常人群的3.96倍[4]。我國(guó)的一項(xiàng)小樣本研究顯示，RA心血管病變發(fā)生率約為29%[5]。瑞典報(bào)道的為16%[6]，西班牙報(bào)道的約為24.2%[7]。RA心血管事件發(fā)生率增高這一現(xiàn)象并不能完全用傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)（如高血壓、糖尿病等）因素來解釋[8]，RA被認(rèn)為與高血壓、糖尿病一樣是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。RA患者慢性炎癥所致動(dòng)脈粥樣硬化是CVD的主要病因。

目前研究顯示，RA并發(fā)CVD最常見的為慢性充血性心力衰竭（CHF），以及缺血性心臟病、心律失常等[9-11]。RA患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2倍[12]。在出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭的RA患者中，發(fā)生慢性充血性心力衰竭之前近6個(gè)月的紅細(xì)胞沉降率（ESR）高于40 mm·h-1的患者比例最高，該結(jié)果提示RA患者CHF的發(fā)生可能與炎性反應(yīng)相關(guān)，RA患者心血管事件發(fā)生率及死亡率高，可能與全身性炎性反應(yīng)標(biāo)志物有關(guān)[13]。

2 RA并發(fā)CVD的機(jī)制

RA最基本的病理改變?yōu)榛ぱ?，慢性炎性反?yīng)貫穿其病程的始終。動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種動(dòng)態(tài)的、可逆的慢性炎性反應(yīng)所致的血管損傷，其特征是血管內(nèi)膜被活化的單核/巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞侵蝕，RA病程中的炎性反應(yīng)及其免疫學(xué)機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成具有明顯的相似性[8]。

RA患者出現(xiàn)CVD，并非由于病情的長(zhǎng)短而是與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，全身高度炎癥是CVD發(fā)病率增高的關(guān)鍵因素[14-15]。在RA發(fā)生發(fā)展過程中，其關(guān)節(jié)滑膜組織中存在著大量的炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6等，這些細(xì)胞因子是公認(rèn)的CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)入血液循環(huán)后可以直接上調(diào)血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、細(xì)胞黏附分子、膠原酶等的表達(dá)，從而介導(dǎo)了血管內(nèi)皮功能的損傷，并且還會(huì)影響脂質(zhì)代謝及導(dǎo)致胰島素抵抗，促進(jìn)RA患者動(dòng)脈粥樣硬化的形成及斑塊脫落。RA患者的炎性反應(yīng)程度與其動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，有效控制RA的炎性反應(yīng)，可能減少心血管事件的發(fā)生率。此外，RA本身所致血管炎、RA患者運(yùn)用某些抗風(fēng)濕藥物及自身攜帶的某些易感基因也是RA易發(fā)CVD的重要原因[16]。

3 RA治療用藥對(duì)心血管的影響

針對(duì)RA的治療，目前臨床上常用的藥物有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），及以TNF-α抑制劑為主的生物制劑。眾所周知，傳統(tǒng)的非阿司匹林NSAIDs和特異性環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑均具有不同程度的心血管風(fēng)險(xiǎn)。2008年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）NSAIDs使用推薦意見提出，該類藥物均不同程度存在心血管風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)具有中、高度心血管危險(xiǎn)因素的RA患者應(yīng)首選對(duì)乙酰氨基酚或萘普生，同時(shí)服用阿司匹林。有研究證明，甲氨蝶呤及TNF-α抑制劑可明顯減少RA患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑對(duì)中、重度充血性心力衰竭并無益處[19]。另外被認(rèn)為，DMARDs包括來氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)孢素，單獨(dú)使用可使心血管事件的發(fā)生率增加80%[20]。總之，這些藥物可有效控制RA患者全身炎性反應(yīng)，可能對(duì)心血管有益，但其本身卻存在著不同程度的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

4 中藥有效成分對(duì)RA及其心血管風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹，風(fēng)寒濕熱之邪侵犯人體肌肉、關(guān)節(jié)等，致使氣滯血瘀、筋脈痹阻，形成血瘀證，從而引起關(guān)節(jié)腫痛，甚至侵犯心肺等重要臟器。近年來，中藥有效成分用于治療RA并對(duì)其所致心血管損傷的干預(yù)成為研究的熱點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)風(fēng)濕病臨床常用的中藥有效成分有銀杏葉提取物、燈盞花素、丹參酮、川芎嗪、黃芪提取物等。

4.1 銀杏葉提取物 銀杏屬銀杏科植物中藥，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛等功效，其提取物的主要成分是銀杏黃酮類和銀杏內(nèi)酯類化合物，具有抗炎、抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。有研究顯示，銀杏達(dá)莫治療RA合并心臟病變患者，能夠顯著改善其心臟病變臨床癥狀[21]。銀杏葉提取物可以明顯抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的炎性細(xì)胞因子、減輕關(guān)節(jié)炎指數(shù)及改善關(guān)節(jié)腫脹癥狀[22]。

4.2 燈盞花素 燈盞花為菊科植物短葶飛蓬的全草，具有祛風(fēng)除濕、活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效。燈盞花素為其有效提取物，主要成分是燈盞乙素。燈盞花素可有效減少血小板計(jì)數(shù)、抑制血小板聚集，并通過抑制血栓素A2（TXA2）及提高前列環(huán)素的水平，降低血液黏滯度，改善微循環(huán)，降低心臟前后負(fù)荷而改善心功能[23-24]。燈盞花聯(lián)合來氟米特可明顯降低RA患者TNF-α以及IL-1β的表達(dá)[25]，而且燈盞花素可有效減少滑膜組織中MMP-3的表達(dá)，同時(shí)增加金屬蛋白酶組織抑制物-1的表達(dá)[26]。

4.3 丹參酮 丹參又名赤參，為雙子葉植物唇形科丹參的干燥根及根莖，具有活血、祛瘀、止痛等功效。其主要有效成分為丹參酮ⅡA，可抑制TNF、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子的釋放而具有免疫調(diào)節(jié)作用，還可抑制血栓形成及血小板聚集而改善循環(huán)[27]。丹參酮ⅡA可能通過抑制炎癥反應(yīng)、降低MMP-1表達(dá)，提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中膠原蛋白含量而具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，還可通過提高心肌細(xì)胞ATP酶活性，從而抑制過氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡而具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[28-29]。丹參酮ⅡA用于治療RA，可能與其誘導(dǎo)RA成纖維樣滑膜細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)[30]。有研究顯示，雷公藤多苷聯(lián)合丹參酮ⅡA能顯著降低大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎外周血TNF-α、血管假性血友病因子（vWF）水平，并且作用優(yōu)于單用甲氨蝶呤或雷公藤多苷，兩者聯(lián)用既有顯著的抗炎效果，又起到血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)作用[31]。

4.4 川芎嗪 川芎嗪為雙子葉植物傘形科川芎的主要有效成分。川芎辛溫香燥，具有活血、止痛、祛風(fēng)、行氣之功效。川芎嗪具有抗炎、抗血栓、改善微循環(huán)的作用，通過保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)前列環(huán)素I2（PGI2）/TXA2等，起到顯著的抗心肌缺血再灌注損傷的作用，同時(shí)還具有減輕心房纖維化、減少心房顫動(dòng)、抑制心肌肥厚、促進(jìn)缺血心肌血管新生等作用[32]。有研究顯示，川芎嗪對(duì)離體心臟具有負(fù)性肌力作用，可以改善心功能，改善血液流變學(xué)，具有抗心肌缺血、缺氧的作用[33]。另一項(xiàng)研究運(yùn)用川芎嗪治療RA大鼠，發(fā)現(xiàn)高劑量川芎嗪能增加CD3+T細(xì)胞骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)，減少核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化受體（RANK）/RANK配體（RANKL）的表達(dá)，從而控制RA骨破壞和炎癥反應(yīng)[34]。

4.5 黃芪總苷、黃芪總黃酮和黃芪甲苷 黃芪總苷、黃芪總黃酮和黃芪甲苷是豆科植物黃芪的主要有效成分。黃芪味甘，性微溫，具有益氣、固表、利水之功效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，黃芪可使血壓下降、使冠狀動(dòng)脈血流量增加，并能減慢心室率，改善心肌功能和抗氧自由基[35]。有研究顯示，黃芪甲苷可通過改良細(xì)胞骨架重構(gòu)和抑制蛋白激酶的過度表達(dá)改善心血管功能，并可能通過下調(diào)TNF-α、提高過氧化物酶增殖活化受體γ的表達(dá)等，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[36]。徐建華等[37]運(yùn)用黃芪總苷治療RA患者，4周療程能明顯改善患者的休息痛（P < 0.05），6周療程能明顯改善休息痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（P < 0.05），8周療程能明顯改善休息痛、晨僵時(shí)間、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和指數(shù)（P < 0.05）。

上述中藥及其有效成分不僅具有抗炎作用，而且可以改善心血管功能，臨床上常與NSAIDs、DMARDs等聯(lián)合治療RA，既可以緩解RA患者的炎癥反應(yīng)，又可以對(duì)RA所致心血管損傷予以干預(yù)。

5 結(jié) 語(yǔ)

RA是臨床上常見的風(fēng)濕免疫病之一，也是公認(rèn)的難治病之一。雖然隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出新的治療藥物（如諸多生物制劑等）和治療方案使RA病情控制和預(yù)后獲益良多；但是臨床上仍然存在著一些不可回避的問題困擾著風(fēng)濕科醫(yī)師，其中RA的心血管損害顯得尤為突出。中藥作為中醫(yī)學(xué)的瑰寶，大量研究證實(shí)諸多有效成分不僅具有抗炎抗風(fēng)濕作用，而且可以改善心血管功能。但究竟哪種有效成分或者有效成分的組合對(duì)RA的抗炎作用及心血管損傷的干預(yù)作用更強(qiáng)仍不得而知。運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法和技術(shù)，對(duì)中藥有效成分進(jìn)行較深入的研究，進(jìn)一步明確不同有效成分或其聯(lián)合對(duì)RA及其心血管損傷的干預(yù)作用，以期為RA的臨床治療和用藥提供更多依據(jù)。

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收稿日期：2017-02-28；修回日期：2017-07-18