周作杰 黃英民 牟艷卉

【摘要】近幾年來(lái)，因腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）技術(shù)日益成熟，并將其逐步應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)障礙疾病治療中，且日益較多的醫(yī)院嘗試采用DBS治療強(qiáng)迫癥，而DBS治療強(qiáng)迫癥的最大挑戰(zhàn)在于選擇治療靶點(diǎn)，現(xiàn)選擇靶點(diǎn)主要依據(jù)于以往毀損術(shù)的基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)，集中于內(nèi)囊前肢-伏膈核范圍內(nèi)，包含腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)內(nèi)囊、伏膈核、內(nèi)囊前肢，臨床治療帕金森合并強(qiáng)迫癥的新靶點(diǎn)為丘腦底核（STN）。靶點(diǎn)不同，其有效率也有所差異，差異范圍在25-80%左右，但各靶點(diǎn)所具備的優(yōu)勢(shì)不明顯，安全性上也無(wú)顯著差異。而在設(shè)置刺激參數(shù)上，靶點(diǎn)為內(nèi)囊前肢，則需高電壓刺激，則可確保療效。STN優(yōu)勢(shì)突出，可明顯延長(zhǎng)電池壽命。本文綜述深部腦刺激治療難治性強(qiáng)迫癥的臨床應(yīng)用狀況。

【關(guān)鍵詞】深部腦刺激；難治性；靶點(diǎn)；強(qiáng)迫癥

【中圖分類號(hào)】R742

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2018）07-290-02

強(qiáng)迫癥（obsessive compulsive disorder，OCD）在臨床精神科中較為常見[1]。臨床治療常規(guī)方式為心理行為干預(yù)和藥物治療，但目前來(lái)看，藥物治療，療效不突出，這就導(dǎo)致少數(shù)患者接受正規(guī)治療后，僅獲得部分療效或無(wú)效。曾認(rèn)為臨床治療難治性、慢性、嚴(yán)重的強(qiáng)迫癥最為有效的方式則為立體定向毀損術(shù)，如扣帶毀損術(shù)、內(nèi)囊前肢毀損術(shù)等?，F(xiàn)世界范圍中，仍有醫(yī)學(xué)應(yīng)用立體定向毀損術(shù)進(jìn)行治療，療效大約在30-75%[2]。因醫(yī)學(xué)界不斷深入研討立體定向毀損術(shù)治療安全性，以及長(zhǎng)期隨訪其資料療效后，逐步暴露出立體定向毀損術(shù)的副作用和局限性，如永久性破壞腦組織、損傷執(zhí)行功能和注意功能等。20世紀(jì)90年代后，因深部腦刺激技術(shù)（deep brain stimulation，DBS）[3]逐步在運(yùn)動(dòng)障礙疾病中取得應(yīng)用，如肌張力障礙、帕金森病等，所存在的慢性可逆的刺激治療強(qiáng)迫癥的療效療效，與立體毀損術(shù)所取得的療效一致，甚至超越?，F(xiàn)臨床用DBS治療精神疾病，包含抑郁癥、強(qiáng)迫癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征，此三類疾病以往接受立體毀損手術(shù)治療，均有失敗經(jīng)歷。

1DBS治療難治性O(shè)CD靶點(diǎn)

現(xiàn)采用DBS治療難治性O(shè)CD的最大挑戰(zhàn)則為選擇DBS靶點(diǎn)[4]。因現(xiàn)暫未成功進(jìn)行任何精神病動(dòng)物模型，所以，DBS治療強(qiáng)迫癥在選擇靶點(diǎn)上主要依據(jù)以往立體定向毀損術(shù)經(jīng)驗(yàn)，如治療靶點(diǎn)為內(nèi)囊前肢-伏膈核范圍。此外，影像學(xué)診治相應(yīng)疾病時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了新靶點(diǎn)，如STN，在此后診治或醫(yī)學(xué)研討中，STN可能占據(jù)較大成分。

11伏膈核區(qū)域及內(nèi)囊前伏為治療靶點(diǎn)用DBS治療難治性強(qiáng)迫癥的相應(yīng)研究中，在選擇靶點(diǎn)時(shí)多集中于伏膈核及內(nèi)囊前肢區(qū)域，包含腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)內(nèi)囊、伏膈核、內(nèi)囊前肢，內(nèi)囊腹側(cè)末端則為伏膈核。內(nèi)囊腹部則為腹側(cè)內(nèi)囊（VC），紋狀體腹側(cè)則為腹側(cè)紋狀體（VS），且包含伏膈核范圍，部分學(xué)者稱伏膈核則為VS。研究證實(shí)[5]，此范圍可能為臨床采用DBS治療精神疾病的主要靶點(diǎn)，如抑郁癥、抽動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥。

①內(nèi)囊前肢

Nuttin等學(xué)者受體提出靶點(diǎn)為內(nèi)囊前肢[6]，初步探討DBS治療難治性O(shè)CD，且對(duì)此做出了長(zhǎng)期隨訪。共探討到難治性O(shè)CD患者6例，接受DBS治療，電極中央觸點(diǎn)2個(gè)在內(nèi)囊前肢切開術(shù)部位。術(shù)后數(shù)周，甚至數(shù)月均調(diào)整參數(shù)，確保療效最佳。其中1例患者因參數(shù)過(guò)高，維持使用發(fā)生器的時(shí)間僅為5個(gè)月，隨后將電極拔除，給予內(nèi)囊前肢切開術(shù)治療，有一定療效。共1例無(wú)效。另外4例均取得了良好療效，治療前Y-BOCS評(píng)分為（325±38）分，治療后，Y-BOCS評(píng)分降至（199±79）分。研究表明[7]，DBS治療難治性O(shè)CD，若需確保療效最佳，則需較高電壓，多個(gè)負(fù)極觸點(diǎn)刺激所取得療效高于單個(gè)負(fù)極觸點(diǎn)所取得的療效，提示靶點(diǎn)需較大范圍的刺激。設(shè)置DBS電壓為4V-105V，頻率100Hz，且脈寬為210us-450us。此外，還發(fā)現(xiàn)，患者需每間隔10個(gè)月左右更換1次發(fā)生器。

②伏膈核為中心

考慮到前額葉皮質(zhì)、丘腦背內(nèi)側(cè)核團(tuán)、基底節(jié)、杏仁核復(fù)合體與焦慮疾病發(fā)病有密切的生理病理關(guān)系，伏膈核則處于以上結(jié)構(gòu)中心部位，殼區(qū)采取了運(yùn)動(dòng)區(qū)和邊緣系統(tǒng)的大量纖維，傳出纖維分布于前額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)。所以，有學(xué)者稱難治性強(qiáng)迫癥患者接受DBS治療[8]，植入電極到伏隔核殼區(qū)和內(nèi)囊前肢腹側(cè)部。有研究將4例難治性O(shè)CD患者納入討論中，均接受DBS治療，其靶點(diǎn)均為伏膈核，其中1例植入兩側(cè)電極，雙側(cè)得到刺激后，治療無(wú)效，刺激右側(cè)后，明顯改善癥狀，刺激前肢內(nèi)囊部位無(wú)效，另外3例患者僅將電極植入到右側(cè)則可，均痊愈，開始給予刺激后數(shù)周內(nèi)，癥狀開始發(fā)生改變，隨訪其2-3年，均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。另外1例患者無(wú)效，影像學(xué)檢查查找治療失敗原因?yàn)榘悬c(diǎn)偏移造成治療失敗。本次研討中，設(shè)置刺激參數(shù)為頻率130Hz、脈寬90us，電壓為2V-65V。但此研究中未明確指出評(píng)估方法。以往也有研究證實(shí)，右側(cè)內(nèi)囊前肢毀損可緩解疾病癥狀。

③以腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)內(nèi)樣為靶點(diǎn)中心

DBS治療難治性O(shè)CD，刺激其內(nèi)囊前肢，雖疾病癥狀可得到一定改善，但電壓一般在5V，靶點(diǎn)不夠精確，刺激范圍大。研究證實(shí)[9]，殼核范圍包含尾狀核頭和伏膈核的腹內(nèi)區(qū)與抑郁癥、OCD疾病生理病理機(jī)制存在密切關(guān)系。針對(duì)以上因素，有學(xué)者研討了1例抑郁癥合并OCD患者，把2個(gè)觸點(diǎn)放置在伏膈核中，此兩個(gè)觸點(diǎn)位于腹內(nèi)側(cè)部。分別刺激以上兩個(gè)位置，進(jìn)而確定長(zhǎng)期刺激尾狀核頭部觸點(diǎn)，設(shè)置刺激參數(shù)為頻率130Hz、脈寬120us，電壓4V。術(shù)后隨訪其3個(gè)月，患者焦慮、抑郁癥狀均有顯著緩解。

2DBS作用機(jī)制

目前，有關(guān)DBS作用機(jī)制存在4種假說(shuō)[10-11]：①對(duì)誘發(fā)壓控通道活性有刺激性作用，進(jìn)而讓其產(chǎn)生改變，對(duì)刺激電極周圍神經(jīng)元輸出有阻止作用；②通過(guò)刺激與激活有突觸聯(lián)系軸，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)元輸出產(chǎn)生抑制作用；③神經(jīng)元被刺激后，因耗竭神經(jīng)遞質(zhì)造成神經(jīng)遞質(zhì)傳輸異常，削弱突觸神經(jīng)；④誘發(fā)并刺激神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂。

突觸抑制和去極化阻塞為醫(yī)學(xué)界早期解釋立體定向毀損術(shù)與DBS治療運(yùn)動(dòng)性疾病的兩種相似的假說(shuō)。記錄刺激過(guò)程中核團(tuán)單細(xì)胞狀況，表明此兩種假說(shuō)具有一定成立性[12]。但去極化阻塞則表明細(xì)胞膜去極化具有很高的深度，進(jìn)而降低信號(hào)峰值，直至無(wú)法被激發(fā)，此狀況可解釋為壓控Na+通路失去原有的活性。但醫(yī)學(xué)界現(xiàn)已學(xué)者對(duì)此假說(shuō)提出了否定說(shuō)法，實(shí)驗(yàn)表明，開始時(shí)期給予脈沖串，信號(hào)尖峰幅度無(wú)變化，且在衰減前，不會(huì)加大放電率。此外，細(xì)胞體響應(yīng)無(wú)法完全表示軸突輸出狀況。雖去極化抑制或突出抑制可能在細(xì)胞體中發(fā)生，但此狀況可能對(duì)DBS治療作用機(jī)制存在有限。由此來(lái)看，解釋毀損術(shù)與DBS治療效果的最優(yōu)假說(shuō)則為突出抑制。但研究已表明[13]，HFS期間，增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放量和改變輸出核團(tuán)放電模式，與激活神經(jīng)元和靶組織突觸活性具有相似性。雖刺激區(qū)域中神經(jīng)元出現(xiàn)突出抑制，但已無(wú)法很好的阻斷各核團(tuán)間傳遞信號(hào)。

3DBS治療安全性

在治療安全性上，因所使用判定標(biāo)準(zhǔn)不同，各研究的副作用發(fā)生率也有相應(yīng)差異，不良反應(yīng)均有一定類似性，各靶點(diǎn)的差異不大。常見為設(shè)備不良反應(yīng)和手術(shù)不良反應(yīng)，手術(shù)不良反應(yīng)如癲癇發(fā)作、感染、出血等，設(shè)備不良反應(yīng)電極斷裂等[14]，此外，還包含治療副作用，如構(gòu)音障礙、頭痛、抑郁、焦慮、輕躁狂、強(qiáng)迫癥狀加重等。而治療類副作用多出現(xiàn)在耗盡電池或刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榉谴碳r(shí)期。DBS治療在選擇靶點(diǎn)上，STN與內(nèi)囊前肢、伏膈核區(qū)比較，前者更為科學(xué)[15]。雖未實(shí)施長(zhǎng)期隨訪，但隨訪3個(gè)月后所取得的療效與長(zhǎng)時(shí)間隨訪所取得的療效基本接近。設(shè)置刺激參數(shù)上，若靶點(diǎn)選擇為內(nèi)囊前肢，則需給予高電壓進(jìn)行刺激，確保療效最佳。STN具有顯著優(yōu)勢(shì)，可明顯延長(zhǎng)電池壽命。但此兩者在治療安全性上均無(wú)明顯差異。

因各亞型OCD患者神經(jīng)環(huán)路可能存在差異，DBS治療難治性強(qiáng)迫癥OCD，主要作用在額葉-基底節(jié)環(huán)路部位。所以，研討各癥狀的OCD疾病接受DBS治療的療效，可能為此后醫(yī)學(xué)界研討難治性O(shè)CD疾病治療的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。此外，筆者認(rèn)為，術(shù)前后加強(qiáng)影像學(xué)檢查，如fMRI、PET等，不僅對(duì)靶點(diǎn)修正有利，且可為新靶點(diǎn)提供可能性，進(jìn)一步探討OCD疾病的生理病理機(jī)制。

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