陳灝璟，張娟，潘昌，胡作英，張航

慢性心力衰竭（心衰）是許多心血管疾病的終末階段。國外研究顯示，人群中慢性心衰的發(fā)病率為1.5%～2.0%，在65歲以上人群中達(dá)6%～10%[1]。半個多世紀(jì)前，美國的Framingham研究表明，慢性心衰患者中心臟驟停的發(fā)生率是普通人群的6～9倍，慢性心衰明顯增加心臟性猝死和全因死亡風(fēng)險[2]。臨床研究證實(shí)，埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）和心臟再同步治療除顫器（CRT-D）可顯著降低這類患者的住院率和死亡率[3-5]，因此被指南推薦為大部分左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）顯著降低心衰患者的Ⅰ類適應(yīng)證。

有研究顯示，LVEF降低心衰患者中肺動脈高壓的發(fā)生率為40%～75%[6]。肺動脈收縮壓（PASP）升高是慢性心衰患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，對全因死亡和心血管死亡均有預(yù)測價值[7]。

目前，肺血管阻力（PVR）對心衰患者室性心律失常的預(yù)測作用尚不明確。此外，對于可能從ICD治療中獲益的心衰患者來說，PVR對其預(yù)后的預(yù)測價值也不清楚。本研究旨在評估PVR對因左心衰竭植入ICD患者室性心動過速（室速）以及因心衰再住院或全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件的預(yù)測價值。

1 資料與方法

研究對象：入選2010-01至2016-12期間在南京市第一醫(yī)院因左心衰竭植入ICD或CRT-D的患者共122例，其植入標(biāo)準(zhǔn)基于ICD或CRT-D的一級預(yù)防和二級預(yù)防[8]。所有患者在手術(shù)前接受最優(yōu)的藥物治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均知情并簽署同意書。

超聲心動圖檢查：所有患者在植入裝置前行右心及常規(guī)左心超聲心動圖檢查，具體方法參照美國超聲心動圖學(xué)會（ASE）2010年推薦的超聲心動圖評估右心功能指南[9]，常規(guī)測量主動脈內(nèi)徑（AOD）、升主動脈內(nèi)徑（AAO）、肺動脈內(nèi)徑（RPA）、心尖四腔心切面右心室（RVD）左右徑、心尖四腔心切面右心房左右徑（RAL）及上下徑（RAT）、四腔心切面右心房面積（RAA）、三尖瓣環(huán)位移（TAPSE）、二維面積變化分?jǐn)?shù)（FAC）、三尖瓣血流多普勒速度（E、A、E/A、DT）、三尖瓣環(huán)組織多普勒速度（e’、a’）、左心房前后徑（LAD）、左心室舒張期前后徑（LVDd）、左心室收縮期前后徑（LVDs）、室間隔舒張末期厚度（IVSd）、左心室舒張末期后壁厚度（LVPWd）、縮短分?jǐn)?shù)（FS）、每搏輸出量（SV）、心排血量（CO）、LVEF。同時，利用三尖瓣反流（TR）速度法測定PASP[PASP≈右心室收縮壓（RVSP）=三尖瓣反流最大壓差（△P）+右心房收縮壓 (RASP)=4×三尖瓣最大反流速度（V2）+RASP]；利用肺動脈反流（PR）速度法測定肺動脈平均壓[mPAP，mPAP＝4×舒張早期肺動脈反流峰值速度（V2peakPR）]和肺動脈舒張末期壓力[PAEDP，PAEDP＝4×舒張末期肺動脈反流速度（PREDV）2+ 右心房壓力（RAP）]；利用三尖瓣反流峰值速度與右室流出道時間流速積分比（TRV/TVIRVOT）的方法來測定 PVR[PVR=TRV（m/s）/TVIRVOT（cm）×10+0.16]。

起搏器程控：在植入設(shè)備后，對設(shè)備功能進(jìn)行了完整的評估，依據(jù)2015 美國心律學(xué)會/歐洲心律學(xué)會/亞太心律學(xué)會/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會埋藏式心臟復(fù)律除顫器程控及測試優(yōu)化專家共識[10]對所有患者進(jìn)行參數(shù)設(shè)置，具體如下：（1）起搏模式及頻率設(shè)置：根據(jù)是否存在心動過緩起搏適應(yīng)證選擇起搏模式；對于CRT-D再同步起搏比例提升至98%以上；使用自動優(yōu)化AV/VV間期功能；（2）心動過速檢測設(shè)置：對于一級預(yù)防患者，將識別頻率程控至200次/min，對于二級預(yù)防患者，檢測頻率提高至低于記錄到的VT頻率10～20次/min且不低于188次/min；將室上性心動過速鑒別診斷頻率區(qū)間至至少200次/min；關(guān)閉SVT鑒別診斷超時功能；預(yù)先開啟T波過感知識別功能；開啟導(dǎo)線故障的早期預(yù)警功能；（3）心動過速治療設(shè)置：所有患者都設(shè)定了抗心動過速（ATP）治療的室速檢測區(qū)，Burst模式優(yōu)先，ATP刺激數(shù)至少8個；將心室顫動的初始電擊能量設(shè)置為最大除顫能量。

術(shù)后隨訪和觀察指標(biāo)：術(shù)后進(jìn)行心律失常、心衰、基礎(chǔ)病的常規(guī)治療，采用門診及住院復(fù)查的方式于術(shù)后1、3個月及之后每隔6個月進(jìn)行臨床評估和器械隨訪，搜集隨訪資料。評估心律失常的識別和治療情況，根據(jù)ICD工作情況及室速事件發(fā)生調(diào)整ICD各項(xiàng)參數(shù)，若發(fā)生電擊等ICD治療事件及時就醫(yī)。所有ICD/CRT-D程控結(jié)果由至少兩位不同的電生理專科醫(yī)師進(jìn)行閱讀判斷，確認(rèn)器械診斷是否準(zhǔn)確，治療是否及時、有效，并根據(jù)檢查結(jié)果給予適當(dāng)調(diào)整。觀察終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為患者因室速接受ICD恰當(dāng)治療，ICD恰當(dāng)治療被定義為患者發(fā)生室速或心室顫動后接受的ATP或電擊治療；次要終點(diǎn)為隨訪期間患者因心衰再住院或全因死亡。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)和精確概率fisher檢驗(yàn)，Cox回歸分析發(fā)生室速的獨(dú)立危險因素；Kaplan-Meier對ICD患者室速發(fā)生率進(jìn)行估計，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

122例患者的基線特征：共入選左心衰竭患者122例，其中男性97例，女性25例，平均年齡（63±8）歲；缺血性心肌病40例（32.8%），非缺血性心肌病82例（67.2%）；平均紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級（2.9±0.5）級，平均LVEF（29.6±8.1）%；植入ICD 55例（45.1%），植入CRT-D 67例（54.9%）；一級預(yù)防74例（60.7%），二級預(yù)防48例（39.3%）；隨訪期間，應(yīng)用螺內(nèi)酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、胺碘酮的患者分別有71例（58.2%）、97例（79.5%）、83例（68%）、27例（22.1%）。

122例患者的超聲心動圖主要參數(shù)：所有患者術(shù)前行超聲心動圖檢查，測得平均LAD（49.1±9.2）mm，LVDd（62.9±11.6）mm，LVDs（50.7±13.7）mm，RAL（60.2±13.4）mm，RAT（54.4±10.5）mm，RAA（19.27±19.0）cm2，RVD（29.6±4.2）mm，PASP（45.1±15.3）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PADP（18.4±5.1）mmHg，mPAP（27.4±14.6）mmHg，CO（2.9±1.7）L/min，PVR（2.6±0.8）WUs；三尖瓣反流：輕度16例（13.1%），中度93例（76.3%），重度13例（10.6%）；TAPSE（12.1±2.6）mm。

左心衰竭患者植入ICD后主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況及預(yù)測因素分析：所有患者平均隨訪4.2年，36例（29.5%）患者記錄到121次ICD恰當(dāng)治療，其中ATP治療32例（26.3%）共72次，電擊治療16例（13.1%）共39次。將發(fā)生和未發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者基線臨床資料進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，兩類患者在一級或二級預(yù)防、PASP、PVR及TAPSE之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05，表1）。單因素Cox回歸分析提示，一級或二級預(yù)防（HR=3.550， 95%CI: 1.950～5.650， P＜0.01）、PVR（HR=3.170， 95%CI: 1.406～7.160， P＜0.01）與心衰患者出現(xiàn)室速并接受ICD恰當(dāng)治療顯著相關(guān)；進(jìn)一步多因素分析表明，PVR是心衰患者出現(xiàn)室速并接受ICD恰當(dāng)治療的獨(dú)立危險因素（HR=1.630， 95% CI: 1.170～2.010，P＜0.01），見表 2。

表1 發(fā)生和未發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者基線臨床資料比較（±s）

表1 發(fā)生和未發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者基線臨床資料比較（±s）

注：CRT-D：心臟再同步治療除顫器；ICD：埋藏式心臟復(fù)律除顫器；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。主要終點(diǎn)：出現(xiàn)室性心動過速并接受ICD恰當(dāng)治療。1 mmHg=0.133 kPa

年齡 (歲) 62.1±14.1 63.9±10.4 0.485肺血管阻力 (WUs) 3.1±0.9 2.4±0.7 ＜0.001

表2 左心衰竭患者植入ICD后主要終點(diǎn)事件預(yù)測因素的Cox回歸分析結(jié)果

不同PVR左心衰竭患者植入ICD后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較（圖1）：在PVR≥2.5 WUs的患者中，28例（45.2%）出現(xiàn)室速并接受ICD恰當(dāng)治療，而在PVR＜2.5 WUs的患者中，僅有8例（13.3%）出現(xiàn)室速并接受ICD恰當(dāng)治療（P＜0.01）；Kaplan-Meier分析顯示，PVR≥2.5 WUs的患者植入ICD后主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率明顯高于PVR＜2.5 WUs的患者（P=0.002）。

圖1 不同肺血管阻力左心衰竭患者植入ICD后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較

左心衰竭患者植入ICD后次要終點(diǎn)事件發(fā)生情況及預(yù)測因素分析：隨訪期間，122例患者中因心衰再住院或全因死亡的患者有31例；其中心衰再住院29例（23.7%），共住院31次；死亡18例（14.7%），因心衰死亡6例，猝死4例（1例惡性心律失常、1例肺栓塞、2例原因不明），心肌梗死1例，腦血管意外3例，肺部感染3例，腫瘤1例。將發(fā)生與未發(fā)生次要終點(diǎn)事件的患者的基線臨床資料進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，兩者的PASP和PVR差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.001，表3）。Cox單因素和多因素回歸分析均提示，PVR高是心衰患者次要終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因素(單因素分析：HR=3.140， 95% CI: 1.536～3.134， P=0.007；多因素分析：HR=2.030， 95% CI: 1.210～3.120，P＜0.01），見表4。

不同PVR左心衰竭患者植入ICD后次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較（圖2）：在PVR≥2.5 WUs的患者中，24例（38.7%）死亡或因心衰再住院，而在PVR＜2.5 WUs的患者中，僅7例（11.7%）死亡或因心衰再住院（P＜0.01）。Kaplan-Meier分析顯示，PVR≥2.5 WUs的患者中次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率顯著高于PVR＜2.5 WUs的患者（P＜0.05）。

表3 發(fā)生和未發(fā)生次要終點(diǎn)事件的患者基線臨床資料比較（±s）

表3 發(fā)生和未發(fā)生次要終點(diǎn)事件的患者基線臨床資料比較（±s）

注：CRT-D：心臟再同步治療除顫器；ICD：埋藏式心臟復(fù)律除顫器；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。次要終點(diǎn)：因心力衰竭再住院或全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)。1 mmHg=0.133 kPa

年齡(歲) 63.7±13.7 63.4±13.4 0.912肺血管阻力 (WUs) 3.3±1.0 2.4±0.6 ＜0.001

表4 左心衰竭患者植入ICD后次要終點(diǎn)事件預(yù)測因素的Cox回歸分析結(jié)果

圖2 不同肺血管阻力左心衰竭患者植入ICD后次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較

3 討論

PVR是反映肺循環(huán)血流動力學(xué)和肺血管結(jié)構(gòu)改變程度的重要指標(biāo)。本研究觀察了PVR與因左心衰竭植入ICD的患者室性心律失常的關(guān)系，結(jié)果顯示，PVR升高不僅是慢性心衰患者出現(xiàn)室速并接受ICD恰當(dāng)治療的獨(dú)立危險因素，還是心衰患者植入ICDCRT-D后因心衰再住院或全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。

在LVEF下降的左心衰竭患者中，由于其左心室舒張末期壓力增高，肺靜脈壓增大，肺靜脈充血，引起淤血性肺動脈重構(gòu)，包括內(nèi)膜纖維化及新生內(nèi)膜和中膜增厚、小動脈機(jī)化[11]，跨肺壓力階差增高，誘發(fā)肺動脈收縮，導(dǎo)致PVR增高，稱為“毛細(xì)血管前和后混合性肺動脈高壓”[12]。和PVR正常的肺動脈高壓患者相比，混合性肺動脈高壓由于肺動脈結(jié)構(gòu)和功能本身發(fā)生的主動性改變參與了肺動脈壓力的升高[13]，因此PVR升高更顯著，預(yù)后更差[6]。PVR升高進(jìn)一步導(dǎo)致左心室前負(fù)荷過度下降，使得LVEF進(jìn)一步惡化。肺動脈壓力升高導(dǎo)致右心室后負(fù)荷增加，加重慢性心衰患者右心室重構(gòu)，引起右心功能不可逆損害，最終導(dǎo)致左心、右心功能衰竭[14，15]。在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、電解質(zhì)失衡及離子通道改變、機(jī)械-電反饋等多種機(jī)制的參與下，進(jìn)一步導(dǎo)致慢性心衰患者室性心律失常發(fā)生風(fēng)險增加[16，17]。

ICD用于識別并治療室速。我們發(fā)現(xiàn)，PVR升高是心衰患者出現(xiàn)室速并接受ICD恰當(dāng)治療的獨(dú)立危險因素，提示高PVR患者發(fā)生室速的可能性更大，植入ICD后接受ICD恰當(dāng)治療的幾率更大，患者的生存獲益更高。值得注意的是，主要終點(diǎn)的多因素分析顯示，一級/二級預(yù)防的P值恰為0.05，提示一級/二級預(yù)防與心衰患者發(fā)生室速并接受ICD恰當(dāng)治療間的差異邊緣顯著。這提示我們在以后的研究中可以進(jìn)一步以一級或二級預(yù)防患者為樣本分別進(jìn)行分析，或增加樣本量，來進(jìn)一步評估一級/二級預(yù)防和慢性心衰患者室性心律失常發(fā)生的相關(guān)性。

有研究表明，PVR水平與心衰患者心室重構(gòu)和心衰死亡顯著相關(guān)；PVR越高，因心衰住院及全因死亡的風(fēng)險越大[18，19]。Tatebe等[20]在一項(xiàng)觀察性研究中納入了158例慢性心衰導(dǎo)致肺動脈高壓的患者，平均隨訪2.6年后發(fā)現(xiàn)， PVR越高、跨肺壓力階差越大，死亡率越高。有研究提示，PVR升高是慢性心衰患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素[21]。本研究利用Cox單因素和多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，PVR升高為植入ICD或CRT-D的心衰患者因心衰再住院和全因死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因素，提示高PVR患者ICD植入術(shù)后因心衰再住院和全因死亡的風(fēng)險增加。此外，本研究共記錄到全因死亡患者18例（14.7%），僅3例患者接受至少一次ICD電擊治療，說明ICD電擊和死亡并無明顯關(guān)聯(lián)，接受ICD電擊治療并不增加死亡風(fēng)險。

右心導(dǎo)管檢查是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前研究多采用多普勒超聲心動圖作為診斷肺動脈高壓的方法，而國內(nèi)外肺動脈高壓超聲心動圖的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，所以這類研究受到超聲心動圖估測PASP準(zhǔn)確性的限制[7]。在本研究中，我們采用Abbas等[22]推薦的方法定量分析左心衰竭患者的PVR；根據(jù)相關(guān)指南[9]規(guī)定，本法對于PVR不超過8 WUs者，與心導(dǎo)管所測值相關(guān)性良好；在本研究中PVR最高者僅5.7 WUs，因此準(zhǔn)確性較高。本研究中Kaplan-Meier分析顯示，PVR≥2.5 WUs的患者植入ICD后發(fā)生室速并接受ICD恰當(dāng)治療以及因心衰再住院或全因死亡的發(fā)生率均顯著高于PVR＜2.5 WUs患者，提示PVR為2.5 WUs可能是慢性心衰患者植入ICD后室速等高危事件發(fā)生風(fēng)險高低的判定截點(diǎn)。因此，高PVR患者植入ICD獲益更大，監(jiān)測PVR對ICD植入后室速的發(fā)生及患者的長期預(yù)后有一定的預(yù)測價值。

本研究的局限性：（1）樣本量較小，需進(jìn)一步積累病例對研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；（2）本研究僅用多普勒超聲心動圖估測患者PVR水平，期待以后開展多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，用右心導(dǎo)管檢查進(jìn)一步測量患者的PVR水平，來檢驗(yàn)多普勒超聲心動圖對PVR水平的測量準(zhǔn)確性。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，高PVR的慢性心衰患者植入ICD后發(fā)生室速并接受ICD恰當(dāng)治療的幾率更大，因心衰再住院和全因死亡的風(fēng)險更高。利用術(shù)前多普勒超聲心動圖檢測慢性心衰患者的PVR，可以更精確地對接受ICD治療的患者進(jìn)行危險分層，因此具有重要的臨床意義。