顧宇峰， 譚曉慧， 楊 婷， 邰伯軍， 湯 偉

南通大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，南通 226001

戊型病毒性肝炎(簡稱戊肝)是一種主要經(jīng)糞-口途徑傳播的病毒性肝炎，其病原體為戊型肝炎病毒(hepatitis E virus, HEV)[1]。HEV感染呈全球分布，在亞洲、非洲和拉丁美洲感染率較高[2]。2003年，我國戊肝報(bào)告共計(jì)9 655例；自2003年以來戊肝發(fā)病率呈上升趨勢，2009年我國戊肝報(bào)告共計(jì)20 275例，較2008年增加8.89%，其中死亡病例24例[3]。為了解近年來戊肝在南通市的流行情況，本研究對2010年至2015年在南通大學(xué)附屬醫(yī)院就診人群的HEV感染情況進(jìn)行了回顧性血清流行病學(xué)調(diào)查。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月1日至2015年12月31日在南通大學(xué)附屬醫(yī)院就診并行HEV血清學(xué)檢測的病例6 772例，其中男性3 498例、女性3 274例。受檢者年齡7個(gè)月～87歲，平均年齡(50.26±1.02)歲；分為20歲以下、20～29歲、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲以及70歲以上7個(gè)年齡段。

1.2 主要試劑及儀器 戊肝病毒IgM和IgG抗體診斷試劑盒(ELISA)由上?？迫A生物工程股份有限公司提供。甲型肝炎病毒(hepatitis A virus, HAV)抗體測定試劑盒、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)標(biāo)志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb及HBcAb)定量測定試劑盒和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)抗體測定試劑盒由美國雅培公司提供。ARCHITECT i2000 SR型全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀購自美國雅培公司；AliSei全自動(dòng)酶免儀購自意大利SEAC公司；AU-2700全自動(dòng)生化分析儀購自日本OLYMPUS公司。

1.3 標(biāo)本收集及指標(biāo)測定 采集受檢者靜脈血3 mL，常規(guī)分離血清，檢測肝功能及肝炎病毒血清學(xué)指標(biāo)。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測肝功能，指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotranferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotranferase, AST)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、白蛋白(albumin, ALB)。采用ELISA診斷試劑盒檢測HAV、HCV及HEV病毒抗體，包括抗-HAV IgM抗體、抗-HCV抗體和抗-HEV抗體(IgM、IgG)；采用微粒子化學(xué)發(fā)光法檢測乙型肝炎病毒標(biāo)志物(hepatitis B virus markers, HBVM)。采用全自動(dòng)血凝分析儀進(jìn)行檢測凝血酶原時(shí)間，計(jì)算凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity, PTA)。

2 結(jié) 果

2.1 2010至2015年度人群HEV感染的情況 6 772例患者中，IgM和IgG陽性共227例，總陽性率3.35%。其中，單獨(dú)IgM陽性者41例，單獨(dú)IgG陽性者57例，IgM與IgG同時(shí)陽性者129例。結(jié)果(表1)表明：6年內(nèi)受檢者血清抗-HEV抗體陽性率波動(dòng)于0.90%～6.92%，總體呈下降趨勢且保持在較低水平。以2010年抗體陽性率最高(6.92%)，2011年抗體陽性率較2010年明顯下降(χ2=47.11，P=0.001)；2011年至2015年間各年度的感染率波動(dòng)于1.09%～3.53%，且相鄰年度間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2010至2015年度人群血清抗-HEV抗體陽性率 %(n/N)

*P<0.05相鄰年度間相比

2.2 HEV感染的年齡分布 結(jié)果(表2)表明：20歲以下、20～29歲、30～39歲、40～49歲和50～59歲5個(gè)年齡段人群的血清抗-HEV抗體陽性率隨年齡增加而升高(χ2=30.91，P=0.001)；20歲以下年齡段血清抗-HEV抗體陽性率最低(0.86%)；40～49歲與50～59歲2個(gè)年齡段間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HEV感染陽性率維持在較高水平，平均4.52%。70歲以上年齡段抗體陽性率較20歲以下年齡段高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.81，P=0.011)。

2.3 HEV感染的性別分布 結(jié)果(表2)表明：男、女性人群的血清抗-HEV抗體陽性率分別為4.23%、2.41%，男性陽性率明顯高于女性(χ2=17.254，P=0.001)。

表2 各年齡段人群血清抗-HEV抗體陽性率 %(n/N)

2.4 HEV的顯性感染率及戊肝發(fā)病情況 在227例血清抗-HEV抗體陽性者中，因出現(xiàn)臨床癥狀和(或)肝功能異常而被診斷為戊肝者，以及在慢性HBV或HCV感染基礎(chǔ)上重疊HEV感染后引起肝炎發(fā)作者，共計(jì)164例，即顯性感染率為72.25%。其中，單純HEV感染所致肝炎的顯性感染率為73.3%(129/176)，重疊感染所致戊肝的顯性感染率為68.63%(35/51)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=043，P=0.59)。164例顯性感染者中，急性黃疸型肝炎發(fā)生率為81.71%(134例)，急性無黃疸型肝炎發(fā)生率為18.29%(30例，χ2=131.90，P=0.001)。

結(jié)果(圖1)表明：HEV顯性感染患者例數(shù)按年齡分布呈單峰型。20歲以下2例(1.22%)，隨年齡增加遞增，至50～59歲達(dá)峰值(25.61%)；隨后隨年齡增加遞減，70歲以上病例占6.10%。HEV顯性感染患者中，男性119例、女性45例，男性與女性的發(fā)病率分別為80.41% 和56.96%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.12，P=0.001)。

2.5 HEV與其他肝炎病毒的重疊感染情況 2010年至2015年的227例抗-HEV抗體陽性者中，乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性者48例，HBV-HEV重疊感染率為21.15%，各年度HBV-HEV重疊感染率波動(dòng)于13.89%～40%。227例抗-HEV抗體陽性者中，抗-HCV抗體陽性者2例，HCV-HEV重疊感染率為0.88%。227例抗-HEV抗體陽性者中，抗-HAV IgM抗體陽性者1例，HAV-HEV重疊感染率為0.44%。未發(fā)現(xiàn)3種或3種以上肝炎病毒重疊感染。

2.6 單純HEV感染所致肝炎與HBV-HEV重疊感染所致肝炎的嚴(yán)重程度比較 結(jié)果(表3)表明：兩組患者ALT、AST、TBIL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBV-HEV重疊感染組患者的PTA、ALB水平明顯低于單純HEV感染組(P<0.01)。

分 組ALT zB/(U·L-1)AST zB/(U·L-1)TBIL cB/(μmol·L-1)ALB ρB/(g·L-1)PTA/%單純HEV感染組1 292.07±1 472.36916.36±1 413.60126.30±140.7136.38±3.8568.55±14.11HEV-HBV重疊感染組1 350.23±1 405.50756.31±991.43127.70±115.7932.83±4.62**58.16±12.33**

**P<0.01與單純HEV感染組相比

3 討 論

戊肝是一種人獸共患傳染病，其病原體HEV為單股正鏈RNA病毒，可存在于多種動(dòng)物宿主。HEV僅有1個(gè)血清型，依據(jù)其核酸序列差異分為4種基因型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型；在我國流行的主要為Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型[4]。從我國飼養(yǎng)豬中分離的HEV多為為Ⅳ型，故豬可能是導(dǎo)致我國戊肝流行的傳染源之一。在發(fā)展中國家，戊肝的動(dòng)物源性傳播在人群HEV感染中起重要作用[5-9]。1986年至1988年發(fā)生于中國新疆地區(qū)的戊肝流行最為嚴(yán)重，發(fā)病人數(shù)高達(dá)119 280例，死亡707例[10]。據(jù)報(bào)道，2006年北京市人群中抗-HEV IgG 陽性率為8.13%[11]；2007年長春市城鎮(zhèn)人群血清抗-HEV抗體陽性率為4.58%[12]；2008年廣州市1～59歲人群HEV感染率為10.77%[13]；2010年深圳市自然人群中抗-HEV IgG陽性率為23.68%[14]。嚴(yán)軍英等[15]對南通市2000至2006年人群HEV感染的血清流行病學(xué)調(diào)查顯示：2000年抗-HEV抗體陽性率為20.03%，此后逐年下降，2003至2006年人群血清抗-HEV抗體陽性率平均為4.40%。

南通大學(xué)附屬醫(yī)院是南通地區(qū)唯一的省級醫(yī)院和規(guī)模最大的三級甲等綜合性醫(yī)院，就診患者尤其是住院患者來自南通地區(qū)所有市、縣，對此就診人群的流行病學(xué)調(diào)查可以大致反映本地區(qū)某種疾病流行狀況。本研究以2010至2015年度中在該院就診并接受抗HEV抗體檢測的6 772例患者為調(diào)查對象，結(jié)果表明，受檢者血清抗體陽性率波動(dòng)于0.90%～6.92%，平均3.35%。由此可見，自2003年以來南通市人群HEV感染率維持在較低水平，且呈下降趨勢。近年來，南通市衛(wèi)生監(jiān)督系統(tǒng)進(jìn)一步加強(qiáng)了對社會(huì)餐飲行業(yè)的監(jiān)管，尤其是對路邊大排檔及小餐攤的管控；畜禽養(yǎng)殖業(yè)從分散養(yǎng)殖轉(zhuǎn)變?yōu)榧酗曫B(yǎng)，呈集約化、規(guī)模化態(tài)勢，使居民接觸家畜和家禽的機(jī)會(huì)減少[16]。這可能是近年來南通市人群HEV感染率下降且保持在較低水平的重要原因。

在本次調(diào)查人群中，HEV感染的患者年齡多為20歲以上，其感染率隨年齡增長而上升，至50～59歲達(dá)高峰；男性HEV感染率明顯高于女性。20歲以下人群大多處于接受學(xué)校教育的階段，就餐地點(diǎn)多為家庭或?qū)W校食堂，他們接觸社會(huì)尤其是接觸感染HEV牲畜的機(jī)會(huì)較少；20歲以后人群多進(jìn)入社會(huì)參加工作，各種社會(huì)活動(dòng)增加，暴露于HEV的機(jī)會(huì)增多，感染率也隨之增高；60歲后人群社會(huì)活動(dòng)與勞作減少，暴露機(jī)會(huì)也減少，HEV感染率隨之下降。

本次調(diào)查顯示，HEV感染高峰年齡段和戊肝發(fā)病高峰年齡段均集中于40～59歲，可能與該年齡段人群主要從事體力勞動(dòng)有關(guān)：該年齡段人群工作繁忙、工作地點(diǎn)較遠(yuǎn)、或收入不高，在外就餐多(如外賣快餐或路邊飲食攤)，因此獲得HEV感染的機(jī)會(huì)高于其他人群組。在這部分人群中，女性勞動(dòng)者的工作環(huán)境常為室內(nèi)或比較固定的區(qū)域內(nèi)，且因更節(jié)儉而自帶飯菜，這可能是女性人群HEV感染率低于男性的原因之一。

本次調(diào)查的227例血清HEV抗體陽性者中，72.25%(164例)被感染者罹患急性肝炎，且大部分表現(xiàn)為急性黃疸型肝炎；此164例患者均被排除藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎。部分患者血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高，且凝血酶原時(shí)間延長、PTA下降、ALB水平下降，少數(shù)患者有向肝衰竭發(fā)展趨勢。

在本次調(diào)查的病例中，有部分為HEV與其他肝炎病毒的重疊感染，其中以為HBV-HEV感染為主(21.15%)，低于張濤等[17]研究結(jié)果(53.5%)。本次調(diào)查中，HBV-HEV重疊感染患者的血清ALT、AST、TBIL升高水平與單獨(dú)戊肝患者相似，但重疊感染組患者的PTA、ALB下降顯著，提示在已有HBV所致慢性肝病的基礎(chǔ)上發(fā)生急性戊肝可加重肝組織損傷。

目前，HEV依然是發(fā)展中國家急性病毒性肝炎的主要病原體[18]。如上所述，近10年來我國不同地區(qū)的HEV感染率仍較高，盡管沒有發(fā)生戊肝的流行，但我國人口基數(shù)龐大，控制HEV感染率以降低戊肝的發(fā)病率仍值得重視。由我國廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心研制、廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的全球首支重組戊肝疫苗“益可寧”已于2011年12月獲批上市，可用于年齡≥16歲人群[19]。研究[20]顯示，此疫苗可誘導(dǎo)HEV抗體產(chǎn)生，為被接種者提供至少4.5年的保護(hù)。對于在外出務(wù)工、常在外就餐的人群，應(yīng)推廣、普及HEV接種，以降低HEV的感染率和戊肝發(fā)病率。