鄭希元 陳知宇

一、引 言

手性藥物（chiraldrug）是指分子立體結(jié)構(gòu)和它的鏡像彼此不能夠重合的一類藥物，將互為鏡像關(guān)系而又不能重合的一對藥物結(jié)構(gòu)稱為對映異構(gòu)體（enantiomer）。對映異構(gòu)體有不同的旋光方向：左旋、右旋、以及它們的等比例混合物外消旋，分別用（-）、（+）、（±）符號表示。藥物分子的手性標記通常采用R/S標記法，對于氨基酸、肽類、糖類、環(huán)多元醇及其衍生物的立體命名，也可用D、L或俗名表示。①官家樂，高原，高鴻慈. 手性藥物［J］. 中國醫(yī)院藥學雜志. 2001，21（7），443-444.

手性藥物的研究不僅涉及制備和分析對映異構(gòu)體的方法，而且還涉及對映異構(gòu)體彼此之間在藥動、藥效、毒理以及臨床效果上的差異，或者相互作用。②何煦昌. 手性藥物的發(fā)展［J］. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 1997，28（11），519-524.

手性藥物在臨床效果上的差異主要包括以下4種情況：（1）一種對映異構(gòu)體具有藥理活性，另外一種無顯著的藥理活性，例如：消炎痛（吲哚美辛）衍生物的S-（+）-異構(gòu)體有抗炎作用，但R-（-）-異構(gòu)體則沒有；氨氯地平的左旋異構(gòu)體可以治療高血壓，而它的右旋異構(gòu)體則沒有這種功效；（2）一種對映異構(gòu)體具有藥理活性，另外一種具有等同或者相近的藥理活性，例如，抗凝血藥華法林以外消旋體供藥，研究發(fā)現(xiàn)其S-（-）異構(gòu)體的抗凝血作用比R-（+）異構(gòu)體強2~5倍，但S-（-）異構(gòu)體在體內(nèi)消除率亦比R-（+）異構(gòu)體大2~5倍，所以，兩者實際上抗凝血效力相似；（3）兩種對映異構(gòu)體具有完全不同的藥理活性，丙氧芬的右旋體（2S、3R）為鎮(zhèn)痛藥，但左旋體（2R、3S）具有鎮(zhèn)咳作用，現(xiàn)在兩者已分別作為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥應用于臨床；（4）一種對映異構(gòu)體具有藥理活性，另外一種不但沒有藥理活性，反而具有很強的毒副作用或者拮抗作用。最典型的例子就是20世紀50年代歐洲發(fā)生的“反應?！笔录?jù)相關(guān)文獻報道，19 56~19 61年期間，孕婦因服用反應停藥物從而導致1.2萬名“海豹”畸形嬰兒出生。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，當時孕婦服用的反應停為沙利度胺的對映異構(gòu)體混合物，其中的R-（+）結(jié)構(gòu)有中樞鎮(zhèn)靜作用，S-（-）的對映體則由于妨礙了孕婦對胎兒的血液供應而具有強烈的致畸性。反應停事件給人類帶來的這場無法補救的災難性后果，使得人們開始更加密切關(guān)注用藥的安全性，倡導用于人體的手性藥物在投入使用之前必須首先進行相關(guān)生物學試驗，了解其生理活性，掌握其藥理藥效。③張金彥，吉紹長. 藥物的手性拆分［J］. 化學通報. 2013，76（8），725-729.

隨著人們對手性藥物研究和認識的不斷深入，19 9 2年美國食品與藥物監(jiān)管局（FDA）的藥物評價與研發(fā)中心（C D E R）公布了光學活性藥物的發(fā)展綱要。此項政策要求藥物發(fā)展商在新藥的使用說明中必須明確量化每一種對映異構(gòu)體的藥效作用和毒理作用，并且當兩種對映異構(gòu)體有明顯的藥效和毒理作用差異時，必須以光學純的藥品形式上市。FDA的決定極大促進了拆分的單一對映異構(gòu)體的研制與開發(fā)，使得世界藥物市場中的藥物銷售類型發(fā)生了巨大變化，拆分的單一對映異構(gòu)體的銷售額正以迅猛的勢頭不斷增長。④黃蓓，楊立榮，吳堅平. 手性拆分技術(shù)的工業(yè)應用［J］. 化工進展. 2002，21（6），375-380.

本文擬對含有單一手性中心的手性藥物的新穎性評判標準進行中歐差異分析，以期為我國制藥企業(yè)手性藥物的專利布局和維護專利穩(wěn)定性提供借鑒。

二、國家知識產(chǎn)權(quán)（SIPO）案例分析

【案例1】中國專利申請（CN 10489 2525A）

該專利申請的發(fā)明名稱為“L S D 1的基于芳基環(huán)丙胺的脫甲基酶抑制劑及其醫(yī)療用途”，其權(quán)利要求2如下所示：

2.一種化合物，其是（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）環(huán)丙胺。

審查員在實質(zhì)審查過程中指出：權(quán)利要求2要求保護化合物（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）環(huán)丙胺。根據(jù)說明書第［0017］段的記載，（-）異構(gòu)體的絕對構(gòu)型為（1R，2S）。對比文件1（WO 2010043721A 1，2010.04.22）公開了化合物（反式）-2-［4-（苯甲氧基）苯基］環(huán)丙胺（參見對比文件1說明書第86頁第2段）同時對比文件1還公開了其實施例所合成的所有物質(zhì)均為兩種構(gòu)型（1R，2S）和（1S，2R）的混合物（參見對比文件1說明書第84頁第21-22行）。即對比文件1公開了（反式）-2-［4-（苯甲氧基）苯基］環(huán)丙胺的外消旋體。一般來說，本領域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段必然能夠拆分得到其中的兩種異構(gòu)體。因此，推定對比文件1公開的上述物質(zhì)包含的一對對映異構(gòu)體已被公開。權(quán)利要求2相對于對比文件1而言不具備新穎性，不符合《專利法》第22條第2款的規(guī)定。

申請人尊重但不同意審查員的上述觀點。為了證明權(quán)利要求2的新穎性，申請人在意見陳述書中進行了如下陳述。

《專利法》中最基本和廣為熟知的原理是，更概括（上位）的公開無法破壞涉及具體（下位）實施方式的權(quán)利要求的新穎性。這個原理直接適用于本申請的情況：其中，權(quán)利要求2涉及具體的對映異構(gòu)體，而對比文件1僅僅提供了相應的外消旋體的更加一般性的公開。因此，對比文件1無法破壞權(quán)利要求2所要求保護的技術(shù)方案的新穎性。

因此，權(quán)利要求2（其涉及具體的對映異構(gòu)體（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）環(huán)丙胺）相對于對比文件1相應的外消旋體的更加一般性的公開具備《專利法》第22條第2款規(guī)定的新穎性。

然而，在之后的審查過程中，審查員并沒有接受申請人關(guān)于權(quán)利要求2具備新穎性的意見陳述。

那么，如果現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了某種化合物的外消旋體，而該化合物僅有一個手性中心時，是不是該化合物的R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體就必然缺乏新穎性呢？筆者繼續(xù)舉出案例2進行進一步說明。

【案例2】中國專利申請（C N 10249 19 56A）

該專利申請的發(fā)明名稱為“左旋鹽酸司他斯汀及其制備方法”，其權(quán)利要求1如下所示：

1.如式I所示化合物左旋鹽酸司他斯汀，或其可藥用的鹽，

審查員在實質(zhì)審查過程中以對比文件1（C N 101486687A，2009.07.22）公開了鹽酸司他斯汀的外消旋體而質(zhì)疑權(quán)利要求1的新穎性。

申請人尊重但不同意審查員的上述觀點。為了證明權(quán)利要求1的新穎性，申請人在意見陳述書中進行了如下陳述。

《F D A關(guān)于開發(fā)立體異構(gòu)體新藥的政策簡介》一文中指出，過去往往把立體異構(gòu)體做成外消旋體（如：兩者按50：50的比例組成外消旋體）。對單個對映異構(gòu)體的特性一般研究得不是很深入。是否能分離對映異構(gòu)體很大程度上是個學術(shù)問題，因為工業(yè)上分離外消旋體較為困難。開發(fā)外消旋體生產(chǎn)過程要考慮的問題包括合成及雜質(zhì)控制，適當?shù)乃幚韺W及毒理學評估，合適的新陳代謝及分布屬性，以及適當?shù)呐R床評估。因此，可知由外消旋體拆分獲得R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體是本領域存在的技術(shù)難題，并非如審查員所說根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段必然能夠拆分獲得。

目前公開的文獻中未見將鹽酸司他斯汀拆分成異構(gòu)體的報道，現(xiàn)附上使用常規(guī)方法拆分鹽酸司他斯汀的試驗及結(jié)果。

（1）化學拆分法

取鹽酸司他斯汀與常用的手性試劑（如D- 酒石酸、L- 酒石酸及其衍生物，D- 扁桃酸、L- 扁桃酸及其衍生物）混合、結(jié)晶、過濾，再去除手性試劑后，經(jīng)手性柱［CHIRALPAK AY-H，0.46 cm I.D. ×15 cm，流動相：CO2/EtOH/DEA=85/15/0.1（v/v），流速：2.0 ml/min，檢測波長：UV 220 nm］檢測，未發(fā)現(xiàn)單一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，說明此方法未能將鹽酸司他斯汀拆分開。

（2）酶解法

取鹽酸司他斯汀與酶（如脂肪酶Novozym 435、重組酯酶、氨肽酶等）混合、處理，經(jīng)手性柱檢測（檢測方法與上同），未發(fā)現(xiàn)單一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，說明此方法未能將鹽酸司他斯汀拆分開。

（3）晶種結(jié)晶法

取鹽酸司他斯汀溶于丙酮和乙醚的混合溶液（體積比為1：1）中，加入少量左旋鹽酸司他斯汀，于15~30℃析晶，經(jīng)手性柱檢測（檢測方法與上同），未發(fā)現(xiàn)單一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，說明此方法未能將鹽酸司他斯汀拆分開。

（4）柱層析法

過f l a s h柱，對收集物進行檢測，未發(fā)現(xiàn)單一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀。

以上常規(guī)方法之所以不能將司他斯汀拆分開，主要原因是其分子結(jié)構(gòu)中可用來拆分的N原子的位置離手性中心碳原子較遠（間隔了3個碳原子和1個氧原子，共4個原子）。一般間隔1-2個原子就比較容易拆分。

綜合上述試驗及結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，無法得到鹽酸司他斯汀的對映異構(gòu)體。因此，權(quán)利要求1請求保護的左旋鹽酸司他斯汀具有新穎性。

審查員最終接受了申請人關(guān)于權(quán)利要求1具備新穎性的意見陳述，該專利申請（C N 10249 19 56A）最終也獲得授權(quán)。

【比較分析】

從案例1和案例2的情況中可以看出，在中國專利審查實踐中，手性藥物的新穎性評判標準如下所示。

①如果現(xiàn)有技術(shù)中已公開了某種化合物的外消旋體，該化合物僅有一個手性中心時，其外消旋體只是一對對映異構(gòu)體的等摩爾混合物。

②一般來說，本領域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段必然能夠拆分得到其中的R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體。此時，推定該化合物包含的一對對映異構(gòu)體已經(jīng)公開。

③除非申請人能夠證明本領域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段無法拆分得到其中的對映異構(gòu)體才能認可其新穎性。常規(guī)技術(shù)手段包括化學拆分法、酶解法、晶種結(jié)晶法和柱層析法。⑤王健，溫國永，龍巧云. 關(guān)于手性藥物專利申請新穎性和創(chuàng)造性的發(fā)明專利審查［J］. 中國發(fā)明與專利. 2016，6，84-87.

在案例1中，申請人首先得到的是（反式）消旋N-取代的芳基或雜芳基-環(huán)丙胺化合物的外消旋體或混合物，之后通過手性制備型H P L C分離得到單一對映異構(gòu)體，純度大于9 5.0%（參見C N 10489 2525A的公開文本第［0879］-［0883］段）。由于（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）環(huán)丙胺只有一個手性中心，申請人也是通過常規(guī)技術(shù)手段分離得到的（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）環(huán)丙胺，因此，無論申請人怎么爭辯上下位概念，審查員最終還是沒有接受申請人關(guān)于新穎性的爭辯。

而在案例2中，申請人采用不同的合成原料直接合成得到白色左旋鹽酸司他斯汀，收率大于等于80.0%（參見C N 101486687A的公開文本第［0879］-［0883］段）。同時，申請人在答復審查意見的過程中陳述了使用本領域的常規(guī)技術(shù)手段無法拆分得到左旋鹽酸司他斯汀。因此，審查員接受了申請人關(guān)于新穎性和創(chuàng)造性的爭辯意見。

綜上所述，在中國專利審查實踐中，要么申請人提取分離得到的化合物具有兩個以上的手性中心，要么雖然該化合物僅有一個手性中心但能夠證明通過本領域的常規(guī)技術(shù)手段無法對該化合物進行拆分獲得單一的左旋化合物和右旋化合物，否則難以證明該左旋或右旋化合物的新穎性。

那么，關(guān)于含有單一手性中心的手性藥物的新穎性，歐洲專利局（E P O）是否適用相同或相似的評判標準呢？筆者繼續(xù)舉出案例3進行進一步說明。

三、歐洲專利局（EPO）案例分析

【案例3】歐洲專利申請（E P 0002800A 1）

該專利申請的發(fā)明名稱為“具有光學活性的α-苯氧基丙酸衍生物”，其權(quán)利要求1如下所示：

1.一種具有式I的D-苯氧基丙酸衍生物，

其中……

1988 年8 月30 日，在以下具有里程碑意義的決定（T 0296/87）中，歐洲專利局上訴委員會（TheBoards of Appeal of the European Patent Office）一致認可了權(quán)利要求1 的新穎性。⑥T 0296/87（Enantiomers） of 30.8.1988. European Patent Office ［EB/OL］. http：//www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t870296ep1.html.至今為止，該決定（T 029 6/87）在多個隨后的決定中被確認并遵循。

如果化學物質(zhì)在可靠參數(shù)方面不同于已知物質(zhì)，則認為該化學物質(zhì)是新的。構(gòu)型即是這樣的參數(shù)。如果現(xiàn)有技術(shù)通過提及它們的結(jié)構(gòu)式從而更詳細地記載了具體的外消旋體，則其并未單獨公開具體的構(gòu)型。（A chemical substance is held to be new if it differs from a known substance in a reliable parameter.The conf i guration is such a parameter. If the prior art describes specific racemates in more detail by reference to their structural formulae，that alone does not disclose their specif i c conf i gurations.）

該決定（T 029 6/87）所指出的該申請的D-苯氧基丙酸衍生物相對于現(xiàn)有技術(shù)具備新穎性的原因如下所示。

（1） 關(guān)于新穎性的第一個要求是確定：明確含有（單）不對稱碳原子的已知化學式是否既破壞了其外消旋體形式的化合物的新穎性，又破壞了其對映異構(gòu)體（d-和l-型或D-和L-型）的新穎性。這尤其適用于對比文件（1）至（3）（即D E-A-2546251、E PA-483、D E-A-2623558），它們無可爭議地公開了與有爭議的專利（E P 0002800A 1）中所描述的那些結(jié)構(gòu)相重疊的結(jié)構(gòu)，唯一的區(qū)別是后者（E P 0002800A 1）要求D-對映異構(gòu)體，而前者（即D E-A-2546251、E PA-483、D E-A-2623558）根本沒有提及D-對映異構(gòu)體。（The first requirement regarding novelty is to establishwhether a known chemical formula evidently containing a（single） asymmetrical carbon atom destroys the noveltynot only of the compound in the form of its racemate，butalso of its enantiomers（ d-and l-form or D- and L-form）.This applies in particular to documents（ 1） to（ 3），whichindisputably disclose structures overlapping those describedin the contested patent，the only difference being that thelatter claims D-enantiomers whereas the former makes nomention of them at all.）

（1）在此，委員會以其在“螺環(huán)化合物”決定T181/82（OJ EPO 1984，401）中得出的關(guān)于在一組已知化學式物質(zhì)內(nèi)的化學實體的新穎性的結(jié)論為指導。關(guān)于具有作為基團限定的（C1-C4）- 烷基溴的特定螺環(huán)化合物的反應產(chǎn)物，在一項信息的純粹知識內(nèi)容和在技術(shù)行動方面有具體教導意義的公開材料之間，委員會作了明確區(qū)分。只有在技術(shù)行動方面有具體教導意義的公開材料才會破壞新穎性。如果在化學物質(zhì)的情況下想要應用這種教導，則需要個性化的描述。因此，如委員會在該案（T 181/82）中決定的那樣，術(shù)語（C1-C4）- 烷基的純粹知識內(nèi)容包括八種基團，即甲基（C1）、乙基（C2）、正丙基（C3）和異丙基（C3），以及正丁基（C4）、仲丁基（C4）、異丁基（C4）和叔丁基（C4）。然而，只有甲基以個體化形式公開，因為其與較低的碳原子數(shù)值C1- 烷基同義。與此相反，具有兩個或三個碳原子的特定烷基基團- 包括但不是列舉- 沒有以這種方式公開；較高的碳原子數(shù)值（C4）也不包括四個單獨的基團，其只是作為通用術(shù)語公開了丁基基團。（Here the Board is guided by theconclusions it reached in its "Spiro compounds" decisionT 181/82 （OJ EPO 1984，401） concerning the noveltyof chemical entities within a group of substances of knownformula. With regard to products of the reaction of specificspiro compounds with a（ C1-C4）-alkyl bromide definedas a group，the Board drew a sharp distinction betweenthe purely intellectual content of an item of information andthe material disclosed in the sense of a specific teachingwith regard to technical action. Only a technical teaching ofthis kind can be prejudicial to novelty. If any such teachingis to apply in the case of a chemical substance，anindividualised description is needed. Thus，as the Boarddecided in that case，the purely intellectual content of theterm （C1-C4）-alkyl comprises the eight groups methyl（C1），ethyl（ C2），n- and iso- propyl（ each C3），and n-，sec.-，iso- and tert.-butyl（ each C4）. Only the methylgroup is disclosed in individualised form，however，sincethis is synonymous with the lower basic value C1- alkyl. Incontrast，the special alkyl groups with two or three carbonatoms - included but not enumerated -are not disclosed inthis way ； nor are the four individual groups comprised inthe upper basic value（ C4），which discloses butyl groupsonly as a generic term.）

（2）委員會認為，該原則在某種程度上可以應用至該案（E P 0002800A 1），從而判斷結(jié)構(gòu)式的專業(yè)解釋和現(xiàn)有技術(shù)中可以找到的科學命名，后者只描述了外消旋體。鑒于化學式中的不對稱碳原子，所討論的物質(zhì)的確可以出現(xiàn)多種可能的構(gòu)型（D-和L-對映異構(gòu)體）；但是，這并不意味著這些構(gòu)型以單獨的形式被公開。因此，外消旋體的描述無法破壞D-和L-對映異構(gòu)體的新穎性。（The Board believes thisprinciple applies in the present case to the extent that，judging by expert interpretations of the structural formulaeand scientific designations to be found in the prior art，thelatter describes only racemates. Given the asymmetricalcarbon atom in the formula，the substances in questioncan indeed occur in many conceivable configurations （Dand L-enantiomers）； that alone does not mean，however，that these configurations are disclosed in individualisedform. The novelty of the D- and L-enantiomers is thereforenot destroyed by the description of the racemates.）

（3）如果現(xiàn)有技術(shù)包括對映異構(gòu)體- 無論是特指的（D、d、L、l 或+ 或-）對映異構(gòu)體- 還是具體命名的并且可以產(chǎn)生的對映異構(gòu)體，那么情況則是不同的。（The situation is different if the state of the art includesenantiomers - howsoever designated（ D，d，L，l or + or -） -which are specifically named and can be produced.）

（4）委員會當前的觀點符合其既定的化學物質(zhì)新穎性的判例法，其中唯一有損于新穎性的技術(shù)性教導是指以下內(nèi)容，該內(nèi)容公開了作為規(guī)定方法的必然結(jié)果的某種物質(zhì)，或者該內(nèi)容以具體（即個體化）形式公開了某種物質(zhì)（例如T 12/81，“非對映異構(gòu)體”，OJ EPO 1982，296 ；T 181/82，“螺環(huán)化合物”；T 7/86，“ 黃嘌呤”，OJ EPO 1988，381）。（The Board's presentview accords with its established case law on the novelty ofchemical substances whereby the only technical teachingsprejudicial to novelty are those which disclose a substanceas the inevitable result of a prescribed method or in specific，i.e. individualised，form（ cf. T 12/81，"Diastereomers"，OJ EPO 1982，296 ； T 181/82，"Spiro compounds"，loc.cit. ； T 7/86，"Xanthines"，OJ EPO 1988，381）.）

（5）委員會采納上述觀點，認為：這兩種對映異構(gòu)體在所討論的結(jié)構(gòu)的定義范圍內(nèi)遠遠不僅僅是智力活動上的差異，實際上在外消旋體中還沒有分離得到這兩種對映異構(gòu)體。通常，后者也可以通過將對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體的混合物來分離，例如使用光學活性物質(zhì)，然后分解混合物并從所得產(chǎn)物中回收對映異構(gòu)體。然而，這些考慮對于新穎性問題是無關(guān)緊要的，而對于創(chuàng)造性的審查將是更加有用的。（In taking this view the Board is aware that the twoenantiomers，far from falling merely intellectually withinthe definition of the structure in question，actually existunseparated in the racemate. Generally，the latter can alsobe separated by converting the enantiomers into a mixture ofdiastereomers，e.g. using optically active substances，thenresolving the mixture and recovering the enantiomers fromthe resulting products. These considerations are immaterial tothe question of novelty，however，and will be more usefullyapplied to the examination as to inventive step.）

2. 如果在該案（EP0002800A1）中采用上述這些原則，會出現(xiàn)以下情況（If these principles are adoptedin the present case，the following emerges）：

（1） 對 比 文 件（1） 至（3）（ 即 D E-A-2546251、E P-A-483、D E-A-2623558）沒有提及對映異構(gòu)體，也沒有任何關(guān)于該對映異構(gòu)體可以在所描述的制造過程（例如通過使用光學活性原料）中產(chǎn)生的暗示。委員會認定，這種現(xiàn)有技術(shù)只涉及不影響有爭議的專利（E P 0002800A 1）中所要求的D型對映異構(gòu)體的新穎性的外消旋體。這一認定也必須適用于根據(jù)有爭議的專利（E P 0002800A 1）的產(chǎn)物，該產(chǎn)物具有如最終所要求的至少80%的D型對映異構(gòu)體含量。因為如第1.5點所述，在評估新穎性時必須排除任何關(guān)于外消旋體分離或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的可能性的考慮。（Documents （1） to （3） say nothing about enantiomers，nor is there any suggestion that they could occur duringthe manufacturing process described - say through the useof optically active starting materials. The Board concludesthat this prior art is concerned only with racemates whichdo not affect the novelty of the D-forms claimed in thecontested patent. This assessment must also apply toproducts according to the contested patent which - as finallyclaimed -have "a content of at least 80% D-form". For，asstated under point 1.5，any consideration of the possibility ofracemate separation or enantiomer enrichment must be ruledout in the assessment of novelty.）

（2）對比文件（4）（Ann. Appl. Biol. 39（ 1952），295-307）中描述的結(jié)構(gòu)與有爭議的專利（EP0002800A1）中的結(jié)構(gòu)無可爭議地不同，因此對比文件（4）也無法破壞對比文件1 的新穎性。（The structures described in （4） are indisputably different from those inthe contested patent，so that document is not prejudicialto novelty either.）

（3）對比文件（7）（EP-A-1 473）不是在先的公開文件。事實上其第4 頁第2 段確實提及與有爭議的專利（EP0002800A1）中的結(jié)構(gòu)相重疊的右旋結(jié)構(gòu)和左旋結(jié)構(gòu)形式。然而，上述內(nèi)容在優(yōu)先權(quán)文件中沒有相應的段落。因此，對比文件（7）在這方面不享有優(yōu)先權(quán)，因此無法破壞有爭議的專利（EP0002800A1）的新穎性，更不用說也同樣適用的關(guān)于對比文件（1） 至（3） 的評論。（Document （7） - not a priorpublication - does in fact refer specifically （on page 4，second paragraph） to the dextro-and laevorotatory formsof structures overlapping those in the contested patent.No corresponding passage is to be found in the prioritydocuments，however. Document （7） does not thereforeenjoy priority in this respect and so does not destroy thenovelty of the contested patent，quite apart from which thecomments made on（ 1） to（ 3） also apply.）

由此可見，關(guān)于含有單一手性中心的手性藥物的新穎性，歐洲專利局（EPO）適用與中國不同的評判標準。

四、中歐差異與啟示

目前，國際上手性藥物的研究正處于方興未艾的階段，過去30多年手性藥物所取得的巨大進展更將推動這一研究領域的蓬勃發(fā)展。世界上單一對映異構(gòu)體形式的手性藥物的銷售額持續(xù)不斷增長，位于前100位的暢銷藥品中，50%以上為單一對映異構(gòu)體產(chǎn)品。據(jù)TCI（Technology Catalysts International）公司統(tǒng)計：以單一對映異構(gòu)體上市的手性藥物年增長率持續(xù)在13%以上，2000年達到1330億美元，2008年達到2000億美元，預計今后幾年全球上市化學合成新藥中約有60%為單一對映異構(gòu)體。⑦王健，溫國永，龍巧云. 關(guān)于手性藥物專利申請新穎性和創(chuàng)造性的發(fā)明專利審查［J］. 中國發(fā)明與專利. 2016，6，84-87.因此，中國醫(yī)藥企業(yè)應加大手性藥物立體構(gòu)型的研究，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新型、高效的具有廣泛通用性的不對稱反應，并能將該反應成功地應用于手性藥物或其前體中間體和手性分子的合成，并對有價值的對映異構(gòu)體進行進一步開發(fā)；并且針對該對映異構(gòu)體，從時間、地域上逐步構(gòu)建起相應的專利網(wǎng)絡，構(gòu)建高質(zhì)量的專利資產(chǎn)。在構(gòu)建專利網(wǎng)絡的過程中，了解并熟悉世界各國例如中國和歐洲對于單一對映異構(gòu)體的授權(quán)標準成為其中甚為關(guān)鍵的一環(huán)。

在中國，對于含有單一手性中心的手性藥物的專利審查，如果現(xiàn)有技術(shù)中已公開了該手性藥物的外消旋體，則中國審查員通常會質(zhì)疑具體的對映異構(gòu)體的新穎性，除非申請人能夠提供證據(jù)證明利用本領域的常規(guī)技術(shù)手段（例如化學拆分法、酶解法、晶種結(jié)晶法和柱層析法）無法拆分得到所要求保護的具體的單一對映異構(gòu)體。在得出權(quán)利要求所要求保護的手性藥物相對于對比文件不具備新穎性的結(jié)論的情況下，中國審查員通常不會繼續(xù)考察其創(chuàng)造性。

而在歐洲，對于含有單一手性中心的手性藥物的專利審查，如果現(xiàn)有技術(shù)中僅公開了該手性藥物的外消旋體，則歐洲審查員通常不會質(zhì)疑具體的對映異構(gòu)體的新穎性，只會進一步考察其創(chuàng)造性。關(guān)于對映異構(gòu)體的創(chuàng)造性，中國審查員⑧王健，溫國永，龍巧云. 關(guān)于手性藥物專利申請新穎性和創(chuàng)造性的發(fā)明專利審查［J］. 中國發(fā)明與專利. 2016，6，84-87.與歐洲審查員⑨T 0296/87（Enantiomers） of 30.8.1988. European Patent Office ［EB/OL］. http：//www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t870296ep1.html.的評判標準基本一致，只有當該對映異構(gòu)體相對于其外消旋體具有預料不到的技術(shù)效果時，才能認可其創(chuàng)造性。預料不到的技術(shù)效果可以是，例如某一種對映異構(gòu)體與其外消旋混合物活性相當，但毒性非常低；或者某一對映異構(gòu)體具有與其外消旋混合物完全不同的活性。

中國醫(yī)藥企業(yè)應根據(jù)中國和歐洲對于單一對映異構(gòu)體的授權(quán)標準進行實驗設計并申請相關(guān)專利構(gòu)建專利網(wǎng)絡，同時加強手性藥物合成方法建立與藥效作用機制研究之間的結(jié)合，為實現(xiàn)新型手性藥物研發(fā)的跨越式發(fā)展提供新思路和新契機。