方超

【摘要】近年來，隨著醫(yī)療工作人員及科學(xué)家研究的深入，使得免疫療法發(fā)展越發(fā)突飛猛進(jìn)，在癌癥治療中取得顯著功效，但有醫(yī)者指出單一免疫療法療效有限，臨床使用時(shí)多選擇兩種或多種免疫療法以殺死腫瘤細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)作為免疫系統(tǒng)中抑制受體和信號(hào)的通路，正常情況下可抑制T細(xì)胞功能，在腫瘤組織中常被腫瘤細(xì)胞利用形成免疫逃逸，加速病情惡化及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。為激發(fā)抑制T細(xì)胞功能，保證刺激分子與免疫檢測(cè)點(diǎn)分子保持平衡狀態(tài)，減少癌細(xì)胞對(duì)周邊正常組織的損傷，減少免疫反應(yīng)，醫(yī)者加大對(duì)腫瘤免疫檢查點(diǎn)的研究，并以此為基礎(chǔ)開展抗癌治療，本文就腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法進(jìn)行如下綜述，以便為臨床醫(yī)療工作提供參考。

【關(guān)鍵詞】腫瘤；免疫檢查點(diǎn)療法；靶向

腫瘤指機(jī)體在各種致瘤因子作用下，局部組織細(xì)胞增生形成的新生物，醫(yī)者根據(jù)新生物細(xì)胞特性及對(duì)機(jī)體危害度，將其分為良性腫瘤和惡性腫瘤，良性腫瘤生長緩慢且多不向周圍組織浸潤及全身轉(zhuǎn)移，對(duì)機(jī)體危害小且術(shù)后不易復(fù)發(fā)；惡性腫瘤生長迅速，除局部癥狀外全身癥狀明顯，對(duì)機(jī)體危害大且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，為更好的殺死癌細(xì)胞，臨床醫(yī)者多推薦患者行手術(shù)切除、放化治療，雖療效顯著，但對(duì)機(jī)體損傷大，隨著醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的進(jìn)步，免疫檢查點(diǎn)療法已成為當(dāng)前癌癥治療主要方法，2011年和2014年細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抗體和程序性細(xì)胞死亡蛋白1抗體的應(yīng)用，拉開了腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法的序幕，本文旨在分析腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法其研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用。

1免疫檢查點(diǎn)療法

免疫檢查點(diǎn)作為免疫抑制性分子，可有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度、深度和廣度，避免健康組織受損，隨著臨床研究的深入，醫(yī)者加大對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的研究，指出免疫檢查點(diǎn)已成為免疫耐受的主要原因，醫(yī)者應(yīng)用該療法調(diào)節(jié)細(xì)胞活性來提高腫瘤免疫反應(yīng)進(jìn)而開展抗癌治療。

2免疫檢查點(diǎn)簡介及臨床應(yīng)用

2.1 CTLA-4（白細(xì)胞分化抗原）

CTLA-4僅表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞上，作為T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共享B7分子配體，在次級(jí)免疫器官內(nèi)發(fā)生CTLA-4抑制T細(xì)胞活化反應(yīng)，其抗腫瘤作用可通過增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞間接促進(jìn)CD8+T細(xì)胞功能，對(duì)移植排斥反應(yīng)及各種自身免疫性疾病有顯著治療效果，毒副作用低，被醫(yī)者視為新型免疫抑制藥物。2011年FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)推出免疫療法藥物-ipilimumab作為特異性結(jié)合T細(xì)胞表面CTLA-4的抗體類藥物，腫瘤患者使用該藥物后并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是通過作用于T細(xì)胞類間接殺死病變細(xì)胞，該藥物并不針對(duì)腫瘤表面的特定組織細(xì)胞而是系統(tǒng)的增強(qiáng)患者機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)，臨床研究表明，腫瘤患者使用CTLA-4抗體類藥物不僅能有效控制病變組織，殺死轉(zhuǎn)移細(xì)胞，還可延長其壽命長達(dá)十年之久。

2.2 PD-1（programmed cell death protem 1）程序性死亡受體1

PD-1是一種重要免疫抑制分子，作為CD28超家族成員，最早是從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤284.11中克隆而來的，隨著醫(yī)療手段的完善，醫(yī)者以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)可有效對(duì)抗腫瘤和自身免疫性疾病，在抗感染及器官移植存活中有著極高醫(yī)用價(jià)值。2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)推出PD-1受體的抗體類藥物pembrolizumab和nivolumab，通過高通量測(cè)序篩查確定腫瘤患者體內(nèi)癌細(xì)胞特定突變，阻斷癌細(xì)胞信號(hào)傳遞通路，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療，以提高抗癌效果。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)越發(fā)完善，腫瘤治療手段有了很大的提升，Pembrolizumab多被用于預(yù)防肺癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、腦液腫瘤、腦腫瘤及結(jié)腸癌治療中，ASCO大會(huì)中加利福尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)公布了pembrolizumab（Keytruda）的有效性和安全性評(píng)估結(jié)果，臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥物在治療非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤中療效顯著，單藥治療有效率達(dá)40%，多數(shù)患者無進(jìn)展生存時(shí)間超過2年，F(xiàn)DA己授予其突破性藥物認(rèn)定。隨著臨床研究的深入PD-1抗體其療效得到醫(yī)者認(rèn)可，當(dāng)前己成為新一類抗腫瘤滿意療法，利于人體自身免疫系統(tǒng)抵御腫瘤細(xì)胞，通過阻斷PD-1信號(hào)通路，殺死癌細(xì)胞，因該抗體在多種類型腫瘤細(xì)胞治療中均有一定療效且有望延長患者生存期，各大藥廠更是積極加入Keytruda研究中，以期最大程度挖掘其藥用價(jià)值。2014年3月4日，Opdivo（nivolumab）獲批，目前多被醫(yī)者用于治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者治療中，Opdivo可抑制PD-1蛋白細(xì)胞通路發(fā)生作用，以保證人體自身免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊與防御，適用于事先已使用鉑類藥物行基礎(chǔ)化療的病患醫(yī)療中，但也有醫(yī)者指出該藥物安全性仍有待提高，患者常伴有疲乏、呼吸急促、食欲下降、肌肉骨骼疼等副作用，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重免疫介導(dǎo)副作用。

3腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法未來發(fā)展方向

調(diào)查顯示，惡性腫瘤已成為導(dǎo)致國民死亡的主要原因，近年來隨著民眾生活方式改變、環(huán)境污染及人口老齡化形勢(shì)加劇，腫瘤患者日漸增多，手術(shù)無法清除轉(zhuǎn)移及潛在病灶，放化療可有效殺死腫瘤細(xì)胞，抑制生長繁殖，但會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，導(dǎo)致腸道共生菌穩(wěn)態(tài)紊亂，干擾癌癥治療效果，加大免疫檢查點(diǎn)研究力度，準(zhǔn)確把控促腫瘤免疫反應(yīng)微生物抗原結(jié)構(gòu)，加大腫瘤疫苗的研發(fā)，以提高治療效果。此外，也有學(xué)者提出聯(lián)合療法，綜合應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可提高腫瘤病患免疫治療效果，醫(yī)者可根據(jù)患者病情、癥狀及體質(zhì)選擇適宜治療方法，以便更好的幫助患者控制病情，延長生存期。

4結(jié)語

隨著醫(yī)療衛(wèi)生手段的完善，腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后癌癥又一有效治療手段，該治療方法成功改寫了腫瘤治療直擊癌細(xì)胞的歷史，彌補(bǔ)了晚期腫瘤患者藥物治療中的缺陷，但因免疫反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，因此醫(yī)者應(yīng)加大研究力度，準(zhǔn)確把控給藥時(shí)間和方式，在保證藥效的前提下提高治療安全性。