石瑛

摘 要：替米沙坦（telm）為主要原料藥，并與L-精氨酸在一定反應(yīng)體系條件下反應(yīng)，得替米沙坦精氨酸鹽（L-telm），以提高替米沙坦的溶解性和生物利用度；并對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析。

關(guān)鍵詞：替米沙坦；精氨酸；合成；圖譜解析

1 替米沙坦精氨酸鹽概述

近年來心血管系統(tǒng)疾病是嚴(yán)重危害人類生命健康的主要疾病之一，以高死亡率成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題[1]。替米沙坦作為AngⅡ受體拮抗劑，其與AngⅡ受體的親和力最高[2]，是較理想的抗高血壓藥物。但替米沙坦溶解度較小，其劑型崩解時(shí)間長，藥物溶出速度慢，人體吸收慢，在臨床應(yīng)用上具有一定的局限性[3]。因此研發(fā)出醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，將會增大它的溶解性和生物利用度，具有珍貴的藥物特性和開發(fā)前景。氨基酸類藥物是一個(gè)在醫(yī)學(xué)上有著廣闊開發(fā)前景的治療藥物，目前臨床上應(yīng)用相當(dāng)活躍，種類繁多。隨著氨基酸類藥物的不斷研究和臨床需求的變化，氨基酸在醫(yī)藥領(lǐng)域里越來越受到關(guān)注，應(yīng)用也越來越廣泛，人們對氨基酸藥物的需求量在迅猛增加[4]。由此可見，藥用氨基酸必將作為醫(yī)藥發(fā)展中的重要產(chǎn)業(yè)。

替米沙坦精氨酸鹽的開發(fā)和研制的是以改善其水溶性、提高生物利用度、減小對胃腸道的刺激為目的，具有廣闊的開發(fā)前景和經(jīng)濟(jì)效益。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 替米沙坦精氨酸鹽的合成路線

在1000mL三頸圓底燒瓶中瓶加入20g替米沙坦和甲醇混合液攪拌至溶解。在一定溫度下水浴回流，將8.4gL-精氨酸置甲醇溶液50mL（pH=10）中超聲溶解后，緩慢滴入圓底燒瓶中，繼續(xù)回流至溶液透明澄清。趁熱過濾，減壓濃縮，當(dāng)濃縮液變成稠狀，停止?jié)饪s。攪拌下，直接加入反應(yīng)液2倍量的甲醇-氯仿混合溶液，使溶解，過濾，靜置結(jié)晶，冷凍干燥，得替米沙坦精氨酸鹽的白色結(jié)晶性粉末。

2.2 結(jié)構(gòu)表征

采用紅外光譜、質(zhì)譜及核磁共振光譜手段對該化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。

3 結(jié)果

3.1 替米沙坦精氨酸鹽的紅外光譜表征

替米沙坦的IR譜中，苯甲酸的羰基（C=O）吸收峰與精氨酸的羰基（C=O）在紅外光譜上沒有典型的羧酸（-COOH）伸展吸收峰（1725cm-1～1700cm-1），而只有-COO-負(fù)離子的伸展峰為最強(qiáng)峰，主要是由于苯甲酸的羰基（C=O）吸收峰與精氨酸的羰基（C=O）吸收峰受成鹽的影響向低波數(shù)移動，出現(xiàn)在1636cm-1的重合寬峰；取代苯的ν=CH 3056cm-1、1600cm-1～1500cm-1為芳環(huán)的骨架振動，1000cm-1～650cm-1為芳環(huán)的面外彎曲振動。νCH 2964cm-1～2878cm-1吸收峰對應(yīng)的δCH 1456、δCH 1388m-1為強(qiáng)峰，證明甲基（CH3 ）和亞甲基（CH2 ）存在。在3500cm-1～3300cm-1存在寬而鈍的強(qiáng)峰，證明有替米沙坦精氨酸鹽N-H鍵的伸縮振動；在1543cm-1有峰是N-H的面內(nèi)彎曲振動，1302cm-1是C-N的伸縮振動。

3.2 替米沙坦精氨酸鹽的質(zhì)譜（MS）表征

從ESI-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰[M+H ]+m/z 689，發(fā)生α-斷裂，失去+CO2H的碎片離子得為m/z 645離子峰，而后脫去精氨酸得m/z 615和m/z 527離子峰，可推斷其分子量為688。

3.3 核磁共振譜表征

（1）1HNMR解析

在替米沙坦精氨酸鹽的H1-NMR（600HZ DMSO）譜中，δ ppm：在高場區(qū)質(zhì)子峰中，δ0.98（3H，t，J=7.2Hz）按氫取代基位移規(guī)律及偶合裂分峰形，應(yīng)歸屬為結(jié)構(gòu)中正丙基上的19位甲基質(zhì)子；δ1.82（2H，m）、δ 2.63（3H，s）、δ 3.80（3H，s）、δ5.55（2H，s）按氫取代基位移規(guī)律，應(yīng)分別為18-H、27-H、37-H、14-H。δ1.54（2H，s）、δ1.657（2H，s）為6'-H、7'-H。δ3.02～3.27分別為5'-H、8'-H。

在低場區(qū)質(zhì)子峰中，δ7.16（2H，d）和δ7.32（2H，d）呈現(xiàn)對位取代苯特征，應(yīng)歸屬為對位取代苯環(huán)上10、12位的2個(gè)質(zhì)子；后組峰應(yīng)歸屬為9，13位的2個(gè)質(zhì)子。14個(gè)芳香質(zhì)子信號峰與5個(gè)活潑氫。

（2）13C-NMR解析

在替米沙坦精氨酸鹽的13C-NMR譜中出現(xiàn)36個(gè)碳信號，分別對應(yīng)結(jié)構(gòu)中的39個(gè)碳原子，存在部分碳信號重疊。其中δ123.3為1個(gè)叔碳和1個(gè)季碳的重疊信號為23與24位碳；δ126.6和128.7各為4個(gè)叔碳的重疊信號分為10與12、9與13位碳。對結(jié)構(gòu)中所有連氫碳進(jìn)行歸屬，即：3個(gè)伯碳信號：δ13.9、δ16.5、δ31.8分別歸屬為19、27、37位甲基碳。6個(gè)仲碳信號：δ20.8、δ28.8、δ46.2分別歸屬為18、17、14亞甲基碳；δ24.6、δ28.2、δ48.7分別歸屬為6'、7'、5'位亞甲基碳。10個(gè)叔碳信號（不包含上述5個(gè)）：δ118.7、δ122.1、δ121.8、δ110.4分別歸屬為3、4、6、5位芳香叔碳；δ109.3、δ129.3、δ127.2、δ130.8、δ130.4分別歸屬為25、31、32、33、34為芳香叔碳；δ53.4為8'叔碳。如圖1。

4 結(jié)論

合成得到了替米沙坦精氨酸鹽，其操作簡單，總收率為93.5%，圖譜確證準(zhǔn)確。

參考文獻(xiàn)

[1]王增武，武陽豐，趙連成.中國中年人群高血壓患病率及知曉率、治療率、控制率的演變趨勢[J].中國流行病學(xué)雜志，2015，25（5）：407-411.

[2]Chobanian， A.V， et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention， Detection， Evaluation， and Treatment of High Blood Pressure[J]. Hypertension， 2010，42（6）：1206-1212.

[3]Stenek B， Frey B， Hulsmann M， et al. Prognostic evaduation of neurohum oral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction[J]. Am CollCardiol， 2014，38（2）：436.

[4]孔毅，楊婉，吳梧桐.我國氨基酸類藥物研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù)，2016，14（3）：230-234.