張曙霞

今年上半年，國家藥監(jiān)局對一些進口創(chuàng)新藥的審批跑出了“火箭速度”：用于預(yù)防宮頸癌的九價HPV疫苗，從制藥商提交上市申請到獲批，僅用8天;用于二線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1單抗藥物Opdivo，從申報上市到獲批，歷時不足7個月。

與此同時，零關(guān)稅、降增值稅、醫(yī)保談判等舉措正在密集落地，進口抗癌藥在中國上市、供應(yīng)、采購等各環(huán)節(jié)的梗阻逐一被打通。

今年上半年，用于預(yù)防宮頸癌的九價HPV疫苗，從制藥商提交上可丁申請到獲，批僅用8天。

“擴大開放，是要通過開放提高國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新能力?！敝袊t(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖表示，國家對進口抗癌藥打開大門的同時，需要做好配套安排，建立自身吸引力。

亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊認(rèn)為，研發(fā)、臨床試驗、支付體系支持等環(huán)節(jié)構(gòu)成了創(chuàng)新藥的生態(tài)體系，無論哪個環(huán)節(jié)缺失，都會導(dǎo)致國內(nèi)創(chuàng)新藥在3-5年內(nèi)難有突破。

大門開啟

進口創(chuàng)新藥進入國內(nèi)市場的流程正在不斷簡化。

此前，國外臨床試驗數(shù)據(jù)完全不被認(rèn)可，外國藥品即使已上市也要在中國重新進行臨床試驗。近10年來，進口藥在中國上市時間平均比歐美晚5-7年。

為讓國內(nèi)患者盡快用上國外創(chuàng)新藥，國家層面出臺多項政策，通過調(diào)整進口藥審批程序、建立優(yōu)先審評機制、取消進口化藥逐批強制檢驗等舉措，加快了進口抗癌藥上市進程。

國家藥監(jiān)局藥化注冊司副司長李金菊公開的數(shù)據(jù)顯示，2017年批準(zhǔn)進口抗癌藥臨床試驗的平均時間為114天，比2014年縮短129天;批準(zhǔn)進口抗癌藥上市的平均時間為111天，比2014年縮短309天。

更大力度的改革舉措是，今年5月，國家藥監(jiān)局會同國家衛(wèi)健委發(fā)布公告提出，對于境外已上市的包括抗癌藥在內(nèi)的尚缺乏有效治療手段的嚴(yán)重或危及生命疾病的治療藥品、罕見病藥品，同時經(jīng)研究確認(rèn)不存在人種差異的，申請人無需申報臨床試驗，可直接以境外試驗數(shù)據(jù)申報上市。

7月10日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，對接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的適用范圍、基本原則、完整性要求、數(shù)據(jù)提交的技術(shù)要求以及接受程度均給予明確。該舉措有望讓進口藥在國內(nèi)上市的時間縮短1-2年。

“境外新藥能更快在中國上市，對患者是重大利好?！彼稳鹆卣f。

流程優(yōu)化

為讓國內(nèi)患者盡快用上國外創(chuàng)新藥，國家層面出臺多項政策，通過調(diào)整進口藥審批程序建立優(yōu)先審評機制等舉措。加快了進口抗癌藥上市進程。

有業(yè)內(nèi)人士擔(dān)心，對進口藥有一系列優(yōu)惠政策，而國內(nèi)的審評審批和支付體系改革舉措還未及時落地，不僅可能導(dǎo)致國外的藥不來中國做臨床試驗，更嚴(yán)重的是，國內(nèi)創(chuàng)新藥企可能選擇去國外做臨床，再以進口藥的身份進入中國市場。

宋瑞霖表示，這可能會造成國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的空心化，過去以仿制藥為主導(dǎo)致國內(nèi)臨床試驗水平低下的問題，也難以得到解決。

“對國內(nèi)創(chuàng)新藥企而言，加快審評審批速度比什么都重要?！眮喪⑨t(yī)藥董事長楊大俊說。

近年來，隨著醫(yī)藥創(chuàng)新政策改革的深化，我國藥品監(jiān)督與審批環(huán)境已逐步優(yōu)化。例如，在鼓勵創(chuàng)新的原則下，藥審新規(guī)重新定義新藥概念，建立溝通交流和專家咨詢委員會制度，加快新藥臨床試驗和上市審批，對臨床急需的創(chuàng)新藥物建立優(yōu)先審評機制。而且，國家藥監(jiān)局加入ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會），讓中國審評標(biāo)準(zhǔn)對接國際。

但多位業(yè)內(nèi)人士表示，改革措施很多，但受各種因素影響，實際效果還有待進一步優(yōu)化。

首先，“國內(nèi)倫理委員會專業(yè)水平和科研水平還不夠，并不具備審查新藥臨床試驗的能力。”楊大俊表示，目前，倫理審查的工作由醫(yī)院承擔(dān)，但不少醫(yī)院對此積極性不高，審查結(jié)果也比較模糊，而且醫(yī)院的倫理委員會開會頻率較低。

據(jù)了解，在倫理審查環(huán)節(jié)，至少要花費兩三個月的時間。楊大俊建議，臨床試驗審批和倫理審查平行進行，不將倫理通過作為藥監(jiān)局審批的前提。

其次，在不少業(yè)內(nèi)人士看來，按照有關(guān)規(guī)定，涉及外資制藥企業(yè)的臨床試驗，均需要向遺傳辦申請批件的要求存在爭議。既往只有標(biāo)本出口的臨床試驗受影響，而現(xiàn)在所有涉及外資的臨床試驗都受影響，這個范圍涵蓋了臨床試驗申辦方、合同研究組織（CRO）及中心實驗室等。

“比如藥企是內(nèi)資企業(yè)，但承接臨床試驗的CRO可能有外資背景，也要通過遺傳辦審核?！睏畲罂≌J(rèn)為這沒有道理。

不少企業(yè)反映，遺傳辦審核缺乏明確依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致流程困難重重。“一般來說，由于這項審批，整個臨床試驗項目啟動至少會延遲3-6個月?！睏畲罂〗ㄗh，從兩方面優(yōu)化這一制度。

一是根據(jù)臨床試驗內(nèi)容決定是否要經(jīng)過遺傳辦審批，比如涉及到大規(guī)模遺傳學(xué)檢測，對上萬人某種基因、易感性檢測，需要通過遺傳辦審批;二是借鑒美國做法，進行患者隱私立法，對臨床試驗中用到的患者血液、組織等樣本分三個層次加以保護：簡單臨床試驗，可申請豁免;做生物學(xué)的探索性研究，需經(jīng)患者知情同意;用于商業(yè)開發(fā)，不僅需知情同意，還要向其付費。

宋瑞霖則建議，對人類遺傳基因的審批實行先備案后監(jiān)管。

練好內(nèi)功

在通往創(chuàng)新藥大國的路上，我國臨床試驗環(huán)節(jié)存在的短板亟待補齊。“目前，我國創(chuàng)新藥行業(yè)問題在于臨床研究需求激增，但供給端能力仍較薄弱?！辈ㄊ款D咨詢公司合伙人兼董事總經(jīng)理吳淳說。

據(jù)她介紹，從需求端看，仿制藥一致性評價使生物等效性（BE）試驗需求大幅提升，預(yù)計2018年到2023年，BE試驗數(shù)量將保持每年1500例;同時，新藥研發(fā)加速，Ⅰ期臨床試驗數(shù)量將保持15%的復(fù)合增長速度，2023年將超過600例;同期進行國際多中心臨床試驗的需求，也會導(dǎo)致國內(nèi)將承接的Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗數(shù)量增加。

而供給端則顯得薄弱。從數(shù)量上看，目前國內(nèi)800多家臨床試驗機構(gòu)，僅1/4可開展BE/I期臨床，多數(shù)醫(yī)院床位不到20張;從質(zhì)量上看，可真正滿足中美雙申報的臨床試驗機構(gòu)可能不到10家，亟需提升主要研究者（PI）的水平以及流程和數(shù)據(jù)操作的規(guī)范度。

“過去國內(nèi)真正做I期臨床的PI非常少，大多是替國外做臨床Ⅲ期，只是樣本的增加。而做新藥是摸著石頭過河，需要很多經(jīng)驗，PI的能力水平亟待提高。”楊大俊表示，尤其在創(chuàng)新藥首次人體臨床試驗（FIH）環(huán)節(jié)，不僅對PI要求很高，還需要研究機構(gòu)、臨床藥理、安全評估、監(jiān)管系統(tǒng)、質(zhì)控系統(tǒng)等多環(huán)節(jié)的配合，而國內(nèi)尚未形成完善的系統(tǒng)工程。

他建議，一方面要加大投入，另一方面，國內(nèi)的醫(yī)學(xué)院、醫(yī)院需重視臨床試驗，特別是國內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)療機構(gòu)、大型綜合?？漆t(yī)院，要將臨床研究放在重要位置。與此同時，還要讓創(chuàng)新藥有更大的獲益空間，從而激發(fā)研究者積極性。

宋瑞霖則建議，在藥品管理法中做出規(guī)定，臨床試驗實行PI負(fù)責(zé)制，將臨床設(shè)計、組織、評價的責(zé)任落實到人。另外，要加強臨床試驗與研發(fā)環(huán)節(jié)的銜接，讓臨床大夫了解藥物研發(fā)，也讓藥物研發(fā)者理解臨床的需求和規(guī)律。

“把門打開要善用一些好的制度，吸引外面的好東西進來?！彼稳鹆卣f，比如支持國內(nèi)外創(chuàng)新藥企在國內(nèi)開展臨床試驗。這方面，國外的經(jīng)驗值得借鑒。據(jù)了解，日本對本土開展Ⅱ-Ⅳ臨床試驗的藥品，在調(diào)價時可以維持溢價;臺灣對本土開展Ⅰ-Ⅲ臨床試驗的藥品，藥物經(jīng)濟學(xué)研究可享有最高10%的溢價。

創(chuàng)新激勵機制

為什么新藥如此昂貴？構(gòu)成“天價”最主要因素是新藥高昂的研發(fā)成本，Tufts Medical Center的結(jié)論是，研發(fā)一個新藥的總花費大約26億美元，而且新藥研發(fā)成功率極低，成功上市的新藥還需為研發(fā)失敗的藥物買單。據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹，國內(nèi)的新藥研發(fā)成本相對要低一些，約花費10億人民幣和10年時間。

“一個國家如果對創(chuàng)新藥價格不能包容，那么在創(chuàng)新的路上是走不遠的?！彼稳鹆卣f，目前國內(nèi)創(chuàng)新藥的價格形成機制和支付體系還存在缺陷，需加快健全。

有公開資料顯示，新藥上市后前5年的銷售額，中國市場是日本的1/6，是美國的1/30。

“現(xiàn)在批藥的不管醫(yī)保能不能進，醫(yī)保不管批了多少藥，這導(dǎo)致低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重，真正的創(chuàng)新藥很難得到支持?！彼稳鹆亟ㄗh，建立藥品監(jiān)管與醫(yī)保準(zhǔn)入的有效銜接機制，縮短政府審批和患者用藥報銷之間的距離。例如，日本在藥品獲批前2個月就啟動定價程序，藥品上市到能夠報銷時間差僅60-90天。

具體而言，他建議藥監(jiān)部門創(chuàng)新藥審批立足臨床急需、填補空白，仿制藥審批立足降低用藥成本，減少醫(yī)?；饓毫?而醫(yī)保部門則根據(jù)臨床需求及基金承受能力建立動態(tài)調(diào)整機制，給獲批藥物以穩(wěn)定的市場預(yù)期，為創(chuàng)新藥提供市場扶持，并支持國產(chǎn)仿制藥實現(xiàn)優(yōu)先替代。

宋瑞霖說，當(dāng)下還應(yīng)加大力度，建立并完善醫(yī)保目錄退出機制，將安全無效的神藥、再評價品種等清除出目錄，節(jié)省醫(yī)保資金。

創(chuàng)新藥要獲得回報，落實專利期限補償制度也頗為關(guān)鍵。

按照WTO規(guī)定，新藥具有20年專利保護期，由于需要政府審批，從申報到上市大約花費10年，所以專利期平均約10年。各國審評政策不同，新藥專利期也有差異，美國平均專利保護期是13.2年，中國是8年。

宋瑞霖介紹，一般情況下，創(chuàng)新藥從上市到市場成熟需要5年的培育期，如果按照10年專利保護期看，真正能夠賺錢的也只有5年。

為此，美國、日本等國對創(chuàng)新藥實施專利期限補償制度。中辦、國辦去年印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》也提出，選擇部分新藥開展試點，對因臨床試驗和審評審批延誤上市的時間，給予適當(dāng)專利期限補償。

宋瑞霖透露，中國藥促會起草了專利期限補償制度試點規(guī)定，方案已報國家藥監(jiān)局。其中建議，在中國做Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗的，不分國內(nèi)外企業(yè)，只要中國的專利期短于國際專利期，都可以申請補償?shù)絿H最長專利期。